개요

• 심혈관질환 발병 및 치료 타겟 지표 발굴을 위해 마우스나 제브라피쉬에서 심장질환 동물모델을 구축하여 질환 원인 후보 유전자에 의한 질환 발병 및 중재 기전 연구와 코호트‧임상 역학 자료 및 공공데이터를 이용한 선행질환 및 고위험군에서 심혈관질환 위험요인 발굴 및 예방관리 연구를 수행하고 있습니다.

내용

• 선행질환에 의한 심혈관질환 예방 및 치료기술 개발을 위해 당뇨병성 심혈관질환 모델, 안지오텐신 (Ang)II를 활용한 고혈압성 심장질환모델, 고혈압과 이상지질혈증을 동반한 마우스 모델 등을 구축하여 질환 매개 타겟 유전자의 병리 기전을 분석하는 연구를 수행하고 있습니다.
  • ‘타겟 유전자 (ATF3, MsrB2 등)’는 당뇨병 및 비알코올성지방간질환으로부터 심혈관질환이 유발되는데 관여하는 주요 인자이며 심혈관질환 예방, 중재, 치료의 타겟 가능성을 알아보기 위해 타겟 유전자의 심근 특이적 결손 마우스를 활용하여 심장 비대 및 심혈관질환 발생과의 상관성 연구를 수행하고 있습니다.
  • Activating transcription factor 3 (ATF3)는 외부 스트레스 자극에 의해 발현이 증가하는 전사인자로 ATF3가 심근 특이적으로 결손된 마우스의 경우, 고혈압성 심근병증 모델에서 산화성 스트레스 증가로 인한 심장세포 사멸과 심장 비대 및 심장 섬유화가 증가하는 것으로 분석되었습니다. 이러한 연구 결과는 초기 심근병증 발생 시기에 적절한 산화적 스트레스를 조절하는 것이 심근병증의 예방에 중요하며 ATF3가 심근병증과 관련된 산화적 스트레스 조절 인자 중 하나로 작용할 수 있음을 시사합니다.
  • Methionine sulfoxide reductase B2 (MsrB2)가 결손된 마우스를 고지방식이로 비만을 유도하였을 때, 비만관련 기전이 조절되는 것을 확인하였으며, 염증반응 활성에도 불구하고 심장 섬유화는 감소되었으며, 고혈압성 심근비대 마우스 모델에서 sarco/endoplasmic reticulum Ca2+-ATPase type2 (SERCA2a)의 발현이 MsrB2에 의해 조절됨을 확인하였습니다. 이 결과는 MsrB2가 염증성 심장질환을 조절하는 주요 타겟 단백질임을 시사합니다.
• 제브라피쉬 (Zebrafish; Danio rerio) 사육시설을 구축하고 이를 활용하여 유전성 심장질환 원인 유전자 발굴 및 발병 기전 연구를 수행하고 있습니다.
  • 제브라피쉬는 인간 유전자와 비교적 높은 상동성을 가지고 있으며, 인간의 질병과 관련된 유전자의 약 84%가 제브라피쉬에 존재하는 것으로 알려져 있습니다. 또한 체외수정을 통해 발생이 이루어지고, 배아가 투명하기 때문에 유전자 조작 및 생체 내 이미징이 비교적 쉬워 기관 발생 및 질환 연구에 많이 활용되고 있는 동물모델입니다.
  • 심혈관 조직 또는 세포 특이적으로 형광 단백질을 발현하는 다양한 형광리포터 제브라피쉬 및 심장질환 중재 타겟 유전자 과발현 또는 발현억제 제브라피쉬 모델을 보유하고 있으며, 최근에는 희귀심장질환 원인 후보 유전자 변이 연구를 위한 제브라피쉬 모델을 구축하고 그 표현형을 분석 진행 중입니다.
  • 이러한 연구수행으로 심혈관질환의 새로운 바이오마커 발굴 및 발병 기전을 이해함으로써 희귀 심혈관질환 치료법을 제시하는데 필요한 과학적 근거를 마련할 수 있을 것이라 기대됩니다.
• 미세먼지는 전 세계적으로 영향을 미치는 건강 위험 인자로서 특히, 미세먼지에 노출된 심뇌혈관질환자들의 사망 위험성은 매우 높은 것으로 알려져 있습니다. 이에 미세먼지에 의한 심혈관질환 발병 기전을 이해하고 그 위험성을 알리기 위하여 2019년부터 미세먼지 기인 심혈관질환 폐해 최소화 방안 마련 연구를 수행해왔습니다.
  • 디젤 초미세먼지에 노출된 혈관내피세포는 생존을 위하여 자가포식 작용을 시작하지만 초미세먼지는 자가포식 작용이 완성되는데 필수적인 다양한 세포 소기관 결합단백질 (SNARE 단백질)의 발현을 억제함으로써 혈관내피세포의 생존을 위한 작용을 무력화시키고, 오히려 세포 사멸을 유도하는 현상을 확인하였습니다. 이러한 연구결과는 초미세먼지에 의한 혈관내피세포 사멸 및 이로 인한 혈관 기능이상을 억제하기 위해서는 시작된 자가포식 작용이 완성될 수 있도록 해 주는 기전 또는 물질 개발이 필요하다는 것을 시사합니다.
  • ApoE (apolipoprotein E) 유전자가 발현되지 않아 심혈관질환에 취약한 실험동물에 초미세먼지를 노출시킬 경우, 심장에 존재하는 혈관 주변에서 섬유화 현상이 발생하는 것을 관찰하였으며 단백체 분석 및 생물정보학 기반 신호전달 체계 분석을 통하여 혈소판 관련 신호전달 체계가 활성화되는 것을 확인하였습니다. 흥미롭게도 ApoE를 발현하는 정상 실험동물에서는 동일한 양과 횟수의 초미세먼지 노출에 의하여 심장 섬유화 현상이 관찰되지 않았는데, 이러한 결과는 초기 심혈관질환자 등 질환 발생 고위험군의 경우 건강한 정상인보다 미세먼지 노출에 더 많은 주의를 기울일 필요가 있다는 것을 시사합니다.
• 심혈관질환 고위험군 및 중증질환 코호트‧레지스트리 운영을 통해 수집된 임상‧역학자료 및 공공빅데이터를 활용하여 심혈관질환 및 선행질환의 위험 요인과 이 둘 사이의 상관성 분석 연구를 수행하고 있습니다.
  • 비알코올성지방간질환과 심혈관질환 발생과의 관련성 연구를 통한 지방간 조기 진단 및 관리 필요성 확인, 고혈압 환자에서의 심혈관질환 예방을 위한 최적 목표 혈압 제시, 심부전환자의 좌심실 박출률에 따른 심방세동의 임상적 영향 차이 규명, 뇌졸중 위험 점수를 이용한 심부전 환자의 및 뇌졸중 및 사망 위험 예측을 통해 심혈관질환 예방 및 관리를 위한 과학적 근거를 생산하였습니다.
  • 특히, 비알코올성지방간을 방치하면 10년내 심혈관질환 발병이 4~8배 증가한다는 연구결과 발표를 통해 심혈관질환 예방을 위해서는 단순 지방간 단계에서부터 예측·진단하여 치료하는 것이 무엇보다 중요하고, 환자에서의 간섬유화 조기 예측·진단·치료를 통해 심혈관질환을 예방할 수 있다는 근거를 제시하였습니다.