항생제 내성균
항생제(antibiotics)는 미생물에 의하여 만들어진 물질로서 다른 미생물의 성장이나 생명을 막는 것을 총칭한다.
‘Antibiotic’이라는 단어는 1942년 S. A. Waksman이 최초로 학술지에 기술하였다. 일반적으로 항생제는 항균제(antibacterial agents)와 항미생물제제(antimicrobial agents)와 혼용되어 쓰이는데, 엄격히 말하면 두 단어는 항생제와는 다른 의미를 내포한다. 항균제는 인공적으로 합성 혹은 반합성한 약물을 일컬으며 세균(bacteria) 외에 작용하는 항진균제(antifungal agent), 항바이러스제(antiviral agent), 항원충제(antiprotozoal agent)는 포함하지 않아 이러한 의미를 내포하고자 할 때는 항미생물제제라는 표현이 권장된다.
항생제는 오랜 기간 인류가 사용해 왔다. 고대에서부터 항생효과가 있는 물질을 자연으로부터 채취하여 사용해왔다는 기록이 있는데, 나무껍질에서, 토근(ipecacuanha)의 뿌리에서, 그리고 곰팡이 등에서 얻은 추출물로 감염병을 치료를 하였다고 한다. 이러한 “자연 항생제”는 민간요법으로 오랜 기간 사용되어 왔다.
1910년경 P. Ehrlich는 유기 합성 화학물질을 이용하여 salvarsan을 개발하였다. Salvarsan은 매독 치료에 사용되었는데, 이는 화학요법으로 질병을 치유하는 최초의 예로 기록되어 있다. 1932년에는 J. Klarer와 F. Mietzsch에 의해 azo 계열의 prontosil이 합성되었으며, 1934년 독일의 약리학자인 G. Domagk에 의해 사슬알균에 효과가 있다는 것이 증명되었다. 또한 영국에서 산욕열의 치료에 prontosil을 사용하면서 산욕열에 의한 사망률을 급격히 감소시켰다. 이때부터 항생 화학요법의 시대가 실제적으로 시작되었다고 할 수 있다. Prontosil 성공 이후 다양한 sulfonamide계열 화합물들이 항생제로 개발되었기 때문이다.
Sulfonamide 계열의 화합물들이 본격적으로 개발되기 이전인 1928년, A. Fleming은 우연히 세균을 배양하는 실험을 하던 중 곰팡이가 생긴 배지에서 포도알균의 배양이 잘 되지 않는 것을 발견하였다. 그리고 이 물질을 추출해 내는데 성공하였으며 이 물질을 penicillin이라고 명명하였다. 하지만 penicillin이 실제 인체에 사용되기 까지는 이로부터 12년이 지난 1941년이다. 처음 사용될 당시, penicillin은 세계 2차대전 중 포도알균에 감염되었던 수많은 사람들의 목숨을 구했다. 하지만 penicillin을 무분별하게 사용함에 따라 점차 내성 균주가 나타나기 시작하였고 1960년 즈음에는 내성율이 80% 달하여 2세대 항생제인 methicillin을 개발하였으나 이에도 곧 내성 균주가 발견되었다.
베타락탐(beta-lactam) 계열의 penicillin의 발견과 치료 성공에 힘입어 곰팡이나 미생물들에서 체계적으로 항생제를 발굴하기 시작하였는데, 결핵치료에 유효한 것으로 밝혀진 aminoglycoside 계열 항생제인 streptomycin과 kanamycin이 개발되었다. 이 항생제들은 그람 양성균에 광범위하게 작용하는 장점이 있다. 하지만 세균들은 곧 이에 대한 내성도 획득하였다.
뒤이어 다른 항생제들이 개발되었으며, 많은 감염질환들이 정복되어 갔다. 1980년대까지는 주로 자연의 다양한 곳에 얻은 미생물로부터 항균 물질을 추출해 내는 방법으로 새로운 계열의 항생제 신약을 개발하였으며 1980년 이후에는 이미 알려진 약제의 화학구조를 변화시켜 약리작용을 개선시키거나 부작용을 줄이는 쪽으로 신약이 개발되는 추세이다. 주요 항생제의 연대표는 다음과 같다.
Year | Antiviotics | Year | Antiviotics |
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1911 | Arsphenamine a.k.a. Salvarsan | 1912 | Neosalvarsan |
1935 | Prontosil (an oral precursor to sulfanilamide), the first sulfonamide | 1936 | Sulfanilamide |
1938 | Sulfapyridine (M&B 693) | 1939 | sulfacetamide |
1940 | sulfamethizole | 1942 | benzylpenicillin, the first penicillin |
1942 | gramicidin S, the first peptide antibiotic | 1942 | sulfadimidine |
1943 | sulfamerazine | 1944 | streptomycin, the first aminoglycoside |
1947 | sulfadiazine | 1948 | chlortetracycline, the first tetracycline |
1949 | chloramphenicol, the first amphenicol | 1949 | neomycin |
1950 | oxytetracycline | 1950 | penicillin G procaine |
1952 | erythromycin, the first macrolide | 1954 | benzathine penicillin |
1955 | spiramycin | 1955 | tetracycline |
1955 | thiamphenicol | 1955 | vancomycin, the first glycopeptide |
1956 | phenoxymethylpenicillin | 1958 | colistin, the first polymyxin |
1958 | demeclocycline | 1959 | virginiamycin |
1960 | methicillin | 1960 | metronidazole, the first nitroimidazole |
1961 | ampicillin | 1961 | spectinomycin |
1961 | sulfamethoxazole | 1961 | trimethoprim, the first dihydrofolate reductase inhibitor |
1962 | cloxacillin | 1962 | fusidic acid |
1963 | fusafungine | 1963 | lymecycline |
1964 | gentamicin | 1964 | cefalotin, the first cephalosporin |
1966 | doxycycline | 1967 | carbenicillin |
1967 | rifampicin | 1967 | nalidixic acid, the first quinolone |
1968 | clindamycin, the second lincosamide | 1970 | cefalexin |
1971 | cefazolin | 1971 | pivampicillin |
1971 | tinidazole | 1972 | amoxicillin |
1972 | cefradine | 1972 | minocycline |
1972 | pristinamycin | 1973 | fosfomycin |
1974 | talampicillin | 1975 | tobramycin |
1975 | bacampicillin | 1975 | ticarcillin |
1976 | amikacin | 1977 | azlocillin |
1977 | cefadroxil | 1977 | cefamandole |
1977 | cefoxitin | 1977 | cefuroxime |
1977 | mezlocillin | 1977 | pivmecillinam |
1979 | cefaclor | 1980 | cefmetazole |
1980 | cefotaxime | 1980 | piperacillin |
1981 | co-amoxiclav (amoxicillin/clavulanic acid) | 1981 | cefoperazone |
1981 | cefotiam | 1981 | cefsulodin |
1981 | latamoxef | 1981 | netilmicin |
1982 | ceftriaxone | 1982 | micronomicin |
1983 | cefmenoxime | 1983 | ceftazidime |
1983 | ceftizoxime | 1983 | norfloxacin |
1984 | cefonicid | 1984 | cefotetan |
1984 | temocillin | 1985 | cefpiramide |
1985 | imipenem/cilastatin, the first carbapenem | 1985 | ofloxacin |
1986 | mupirocin | 1986 | aztreonam |
1986 | cefoperazone/sulbactam | 1986 | co-ticarclav (ticarcillin/clavulanic acid) |
1987 | ampicillin/sulbactam | 1987 | cefixime |
1987 | roxithromycin | 1987 | sultamicillin |
1987 | ciprofloxacin, the first 2nd-gen fluoroquinolone | 1987 | rifaximin, the first ansamycin |
1988 | azithromycin | 1988 | flomoxef |
1988 | isepamycin | 1988 | midecamycin |
1988 | rifapentine | 1988 | teicoplanin |
1989 | cefpodoxime | 1989 | enrofloxacin |
1989 | lomefloxacin | 1989 | moxifloxacin |
1990 | arbekacin | 1990 | cefodizime |
1990 | clarithromycin | 1991 | cefdinir |
1992 | cefetamet | 1992 | cefpirome |
1992 | cefprozil | 1992 | ceftibuten |
1992 | fleroxacin | 1992 | loracarbef |
1992 | piperacillin/tazobactam | 1992 | rufloxacin |
1993 | brodimoprim | 1993 | dirithromycin |
1993 | levofloxacin | 1993 | nadifloxacin |
1993 | panipenem/betamipron | 1993 | sparfloxacin |
1994 | cefepime | 1996 | meropenem |
1999 | quinupristin/dalfopristin | 2000 | linezolid, the first oxazolidinone |
2001 | telithromycin, the first ketolide | 2003 | daptomycin |
2005 | tigecycline, the first glycylcycline | 2005 | doripenem |
2009 | telavancin, the first Lipoglycopeptide | 2010 | ceftaroline |
2011 | fidaxomicin | 2012 | bedaquiline |
2013 | telavancin | 2014 | tedizolid |
2014 | dalbavancin | 2014 | ceftolozane/tazobactam |
2015 | ceftazidime/avibactam |
내성균의 출현으로 전세계적 신규 기전의 항생제 개발이 절실히 요구되나 까다로운 임상시험과 규제에 비해 소수의 환자들에게만 단기간 사용되기 때문에 큰 이익을 얻지 못하여 항생제 개발의 유인책이 부족한 실정이다. 새로운 항생제 개발 속도가 세균 내성 출현속도를 따라잡지 못하고 있는 현실을 감안하여 항생제스튜어드쉽을 통한 올바른 항생제 사용과 감염을 막는 백신 개발의 중요성에 더더욱 초점이 맞춰지고 있다.
▶ WHO, 슈퍼박테리아에 대한 심각성 경고
▶ WHO, 신규 항생제 개발이 시급한 세균 12종 발표
구분 | 대상병원균 |
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Priority 1: CRITICAL(위급) |
- Acinetobacter baumannii, carbapenem-resistant - Pseudomonas aeruginosa, carbapenem-resistant - Enterobacteriaceae*, carbapenem-resistant, 3rd generation cephalosporin-resistant |
Priority 2: HIGH(높음) |
- Enterococcus faecium, vancomycin-resistant - Staphylococcus aureus, methicillin-resistant, vancomycin intermediate and resistant - Helicobacter pylori, clarithromycin-resistant - Campylobacter, fluoroquinolone-resistant - Salmonella spp., fluoroquinolone-resistant - Neisseria gonorrhoeae, 3rd generation cephalosporin-resistant, fluoroquinolone-resistant |
Priority 3: MEDIUM(중간) |
- Streptococcus pneumoniae, penicillin-non-susceptible - Haemophilus influenzae, ampicillin-resistant - Shigella spp., fluoroquinolone-resistant |