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국내 임상분리 진균의 자원화를 통한 연구 인프라 구축
  • 작성일2017-08-17
  • 최종수정일2017-08-17
  • 담당부서병원체자원관리 TF
  • 연락처043-719-6871
  • 3,129
국내 임상분리 진균의 자원화를 통한 연구 인프라 구축

전북대학교병원 진단검사의학과
조용곤*
질병관리본부 국립보건연구원 감염병연구센터 병원체자원관리 TF
이경민, 김미희, 황규잠†
*교신저자: choyg@jbnu.ac.kr / 063-250-1218
†공동교신저자: kyuhwang@nih.go.kr / 043-719-6870

  Abstract
Establishing a research infrastructure of pathogenic fungi resources

Cho Yong Gon
Department of Laboratory Medicine, Chonbuk National University Hospital
Lee Kyeong Min, Kim Mi Hee, Hwang Kyu Jam
Pathogen Resource TF, Center for Infectious Diseases, KNIH, KCDC

Recently, it has been reported that the prevalence of fungal infection is increasing worldwide and more than one million people die from fungal infections every year, suggesting that early diagnosis and treatment methods need to be improved. It is also known that mortality from invasive fungal infections is 22.4%, showing about 50% for blood cancer patients, and 87% for allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients. Therefore, establishing an infrastructure for research on fungal infections is considered necessary. In order to secure various fungal resources nationwide, collection system need to include resources from major domestic hospitals that have a variety of immunosuppressed patients. Additionally collection hospitals are required to identify fungi using standardized testing methods, select resources according to selection criteria, and obtain clinical and epidemiological information on patients and establish them as a database.
In accordance with the law on collection and management and utilization of pathogen resources that became newly effective on February 4, 2017, establishing a specialized bank as research infrastructure to collect, manage, and distribute pathogenic fungi resources at national level should be accelerated. The bank is expected to play pivotal roles in both the improvement of diagnosis and treatment for fungal infections and the development of related health industries.


  들어가는 말

최근 우리나라를 포함하여 전 세계적으로 진균 감염의 유병률이 증가 추세라고 보고되고 있다. 특히, 진균성 뇌수막염이나 혈류감염과 같은 침습성 진균 질환은 환자에게 치명적일 수 있기 때문에 이러한 유병률 증가는 심각하게 받아들여지고 있다. 매년 세계적으로 100만 명 이상이 진균 감염으로 사망하고 있지만, 현재 개발된 항진균제는 많지 않고 심각한 부작용을 동반하는 문제를 갖고 있다. 또한, 유전자 재조합 및 다양한 보강제(adjuvant)가 포함된 진균 백신의 연구가 진행되고 있지만 상용화된 제품이 없는 상태로 새로운 치료전략의 개발이 필요하다. 치명적인 침습성 진균 감염의 원인 병원체로는 Aspergillus, Candida, Cryptococcus 등이 있으며, 이러한 진균 병원체에 의한 감염은 면역시스템이 약한 인간 면역 결핍 바이러스(HIV) 환자나 항암치료 및 면역억제 치료를 받는 환자에게는 더욱 치명적일 수 있고, 감염의 위험도 더 높을 수 있다. 실제, 혈액암 환자와 동종 조혈모세포이식 환자는 면역기능의 저하와 호중구 감소증, 점막 손상 등의 이유로 침습성 진균 감염의 고위험군으로 분류하고 있다.
침습성 진균 감염으로 인한 사망률은 22.4%로 높게 보고되고 있으며[1], 환자의 기저질환에 따라 크게 다르지만, 혈액암 환자의 경우 약 50%, 동종 조혈모세포이식 환자는 약 87%의 매우 높은 사망률을 나타낸다고 알려져 있다[2]. 국내 한 대학병원의 통계에 따르면, 혈액암 환자에서 진균 감염 원인균의 81%가 Aspergillus, 12%가 Candida, 2%가 털곰팡이(Mucormycetes), 2%가 Fusarium, Penicillium 등의 기타 곰팡이, 1%가 기타 효모균이었다. 이러한 진균들은 폐렴의 원인균(73%)으로 동정되었다. 병원검사실에서 흔히 분리되는 Candida의 경우 다수의 국가에서 주요 혈류감염의 원인으로 지목되고 있으며, 대략 30~40%의 높은 사망률을 나타낸다. 인구학적 특성에 따라 위험도가 높은 칸디다균의 종류에 차이가 보고되어 있는데, 고령에서는 Candida glabrata, 면역저하 환자에서는 Candida krusei, 소아 및 신생아에서는 Candida parasilosis의 위험이 높은 것으로 나타났다[3]. 국내의 경우도 전체 진균 감염의 유병률이 2009년 6.9%에서 2013년 7.4%로 증가한 것으로 보고되었다. 발생형태를 구분하였을 때, 피부 진균증이 5.2%로 가장 높았고, 칸디다증과 아스페르길루스증과 같은 기회감염 진균증이 1.7%라고 보고하였다[4]. 2012년도 2개월간의 자료분석을 통해 파악된 국내 발생 주요 진균 감염의 원인 진균을 종류별로 살펴보면 Table 1, 2와 같다[5].
그러나 진균 감염의 원인 병원체를 주위 환경에 흔히 존재하는 진균과 구분하여 정확하게 동정하고 자원화하는 것은 현실적으로 매우 어렵기 때문에, 기회감염이 증가하고 있는 상황에서 이러한 환자들로부터 임상적으로 의의가 있는 진균을 구별하여 자원화하는 것이 중요하며, 이러한 진균 병원체를 자원화하기 위해서는 임상정보를 활용하여 수집하고 자원화하는 체계 구축이 필요하다.


  몸말


국제적인 생물다양성협약(convention on biological diversity, CBD)에 따라 생물유전자원을 이용해 얻어지는 이익을 자원 제공국과 공유하도록 하는 ‘나고야 의정서’가 지난 2014년 10월 12일 발효되었다. 국내에서도 병원체자원에 대해 국가 간 대응을 제대로 할 수 있는 법적 근거로써 “병원체자원의 수집관리 및 활용 촉진에 관한 법률”(이하 ‘병원체자원법’)이 입법, 제정되어 2017년 2월 4일자로 발효되었다. 병원체자원은 “보건의료의 연구 또는 산업을 위하여 실제적이거나 가치가 있는 자원”으로 인간에게 감염병을 일으키는 세균, 진균, 바이러스, 원충 등의 병원체 및 관련정보와 병원체로부터 유래하여 자연적으로 존재하는 세포물질, 항원, 항체 등의 파생물질 및 관련 정보가 포함된다고 정의하고 있다. 따라서 감염의 대상인 환자에서 분리된 병원체가 가지고 있는 임상정보 및 역학정보가 포함되어야 자원으로서 가치를 가지며, 이러한 정보는 병원체자원이 미생물자원과 차별화되는 것으로 높은 가치가 부여된다. 이때, 2011년 제정되어 시행중인 <개인정보 보호법>에 위배되지 않도록 익명화 처리된 정보관리 체계를 갖추어야 한다. 식별이 불가능한 임상정보는 개인정보에 해당하지 않는다는 점에 유의하여 병원체자원의 수집이 필요할 것으로 사료된다. 또한, 병원체자원법에 근거하여 국내 병원체자원 현황조사가 5년마다 이루어지고, 자원의 수집, 관리 활용을 효율적으로 수행하기 위해 분야별 병원체자원전문은행이 지정, 운영될 예정이다. 의진균 분야는 치사율이 높은 침습성 진균 자원 등 다양한 병원체의 수집이 필요하지만, 일선 의료기관에서는 표재성 피부 진균의 분리빈도가 높기 때문에, 다양한 진균 자원의 수집 및 자원화를 위해서는 면역이 정상인 환자로부터 저하된 환자까지 포함하여 다양한 임상상황으로부터 지속적인 수집을 시행할 수 있는 전국 규모의 협력체계가 필요하다.
국내 감염병원체의 수집은 다양한 기관에서 산발적으로 이루어지고 있으며, 진균을 보존하고 분양하는 기관으로는 생물자원센터(Korean collection for type culture, KCTC)와 한국미생물보존센터(Korean culture center of microorganism, KCCM), 그리고 한국의진균자원은행(Korean collection of medical fungi, KCMF)이 있다. 이 기관들이 보유한 진균과 병원체자원법에 따라 지정, 운영되는 진균 전문은행이 수집보유 할 진균 자원은 약간의 차이점을 가지게 될 것으로 보인다. 의진균 자원 전문은행의 가장 큰 특징으로는 임상적 의의가 확인된 원인 병원체로서의 진균 자원을 관련정보, 예를 들어 환자의 임상정보 및 역학정보를 함께 데이터베이스화하여 수집하고 분양한다는 점이다. 침습성 진균 질환에 대한 진단기준은 2008년 발표된 EORTC/MSG(European organization for research and treatment of cancer/mycoses study group)기준을 사용하여 확진(proven)과 가능(probable)으로 나누어 분류하는데, 세부기준의 내용은 아래의 Table 3, 4와 같다[6].
진균 자원을 수집할 때, 다양한 임상적 특성으로 진균의 역학이 달라질 수 있으므로 진균 분리 전 사용된 예방적 항진균제 종류와 환자의 호중구 감소증 유무, 칸디다혈증의 경우 중심정맥카테터의 사용유무, 사용된 면역억제요법이나 기저질환 파악 등의 관련 정보를 함께 수집하여 연구자에게 제공함으로써 감염질환의 치료기준 개선이나 항진균제 내성기전 연구, 치료제 개발 등에 가치 있는 정보로 사용될 수 있다. 또한, 전문은행으로서 표준 균주를 개발하여 검사실이나 검사기기의 정도관리나 교육용 참조주로 제공할 수 있고, 다양한 항원, 항체관련 특성이나 진균 특이 또는 항진균제 내성 관련 유전자 분석을 시행하여 연구자 맞춤형 고부가가치 자원을 제공하는 기능을 수행할 수 있다.
이러한 수집체계 구축에 있어서 필수 요건은 다양한 면역억제 환자군에서 분리된 진균 자원을 전국적으로 확보 할 수 있어야 하고, 이를 위해서 국내 주요 종합병원유래 자원이 포함되어야 한다. 각 병원에서는 수집체계로부터 표준화된 검사법을 사용하여 진균을 확인 동정하고, 수집체계로부터 확립된 자원의 선정기준에 따라 자원을 선별하며, 선별된 진균이 유래한 환자의 임상 및 역학정보를 정해진 기준에 따라 확보하고 데이터베이스로 구축하는 것이 포함되어야 한다. 또한, 진균 감염 증례를 보고하는 학회 및 연구자와의 협력체계도 포함되어야 한다.
고빈도 진균에 대해서는 일부 수집하여 기탁이 이루어지고 있으나, 희귀 진균이나 최근 해외여행의 증가나 농수산물 수입물자의 증가 등으로 그동안 국내에서 보고되지 않았던 새로운 종류의 감염원인 진균에 대한 수집은 어려운 실정이다. 이러한 전국 규모의 다양한 자원을 수집하고 자원화 할 수 있는 체계를 장기적으로 유지, 발전시켜야 한다.
진균 병원체자원은 국내 임상분리주 가운데 고빈도 분리균종과 저빈도 또는 희귀 분리균종으로 나누어 수집 및 자원화하는 전략으로 접근하는 것이 필요하다. 고빈도 분리진균은 중복되지 않는 범위에서 임상 및 역학적 특성이나 항진균제 내성 특성, 분자생물학적 특성에 따라 다양한 균주를 수집하는 전략이 필요하고, 희귀 진균은 감염관련 학회와의 협력을 통해 증례보고 저자로부터 기탁을 받는 전략이 마련되어야 한다. 


  맺는 말

진균 분야의 병원체자원전문은행의 설치, 운영은 체계적인 수집 자원화 체계 구축을 통해 전국적으로 다양한 진균 자원의 확보가 가능해지고 진균 감염 연구와 진단 및 백신을 포함한 치료제의 개발에 필수적인 국가자원 인프라가 구축 될 것으로 전망된다. 


  참고문헌


1. McNeil MM, et al. Trends in mortality due to invasive mycotic diseases in the United States, 1980–1997. Clin Infect Dis 2001;33:641-7.
2. Lin SJ, Schranz J, Teutsch SM. Aspergillosis case-fatality rate: systematic review of the literature. Clin Infect Dis 2001;32:358-66.
3. Oren I and Paul M. Up to date epidemiology, diagnosis and management of invasive fungal infections. Clinical Microbiology and Infection 2014;20(suppl 6):1-4.
4. Yoon HJ, et al. Prevalence of fungal infections using National Health Insurance data from 2009-2013, South Korea ephiH 2014;36:e2014017.
5. 김수현, <진단, 연구용 의진균 자원의 개발 및 수집> 질병관리본부 학술연구용역과제 (최종보고서, 과제번호 제2012-97호) 2012년.
6. Pauw BD, Walsh TJ, et al. Revised definitions of invasive fungal disease from the european organization for research and treatment of cancer/invasive fungal infections cooperative group and the national institute of allergy and infectious diseases mycoses study group (EORTC/MSG) consensus group. Clin Infect Dis 2008; 46:1813–21.
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