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국내외 감염병 체외진단검사제품 긴급사용제도 소개
  • 작성일2017-06-01
  • 최종수정일2017-06-01
  • 담당부서감염병진단관리과
  • 연락처043-719-7849
  • 4,105

국내외 감염병 체외진단검사제품 긴급사용제도 소개

질병관리본부 감염병분석센터 감염병진단관리과
박재선, 최영실, 유천권*
*교신저자: ckyoo@korea.kr, 043-719-7840

Abstract

Emergency Use Authorization of In-Vitro Diagnostics for Infectious Disease
Division of Laboratory Diagnosis Management, CDC
Park Jae-Sun, Choi Young-sill, Yoo Cheon-Kwon

The Emergency Use Authorization(EUA) is a new tool for timely and practical use of unapproved diagnostic products of some infectious diseases as one of the rapid countermeasure responses to infectious disease threat. Recently, Korean Centers for Disease Control and Prevention started the EUA to make available diagnostic tools in civil to identify and respond to serious infectious diseases in collaboration with Ministry of Food and Drug Safety. This article describes the EUA systems in U.S. and WHO and introduces the first two applications of EUA in Korea – Zika virus and MERS – which were approved in 2016 and finally, discusses the prospective of this system.


들어가는 말

감염병 체외진단검사제품 긴급사용제도(Emergency Use Authorization of In-Vitro Diagnostics for Infectious Disease; EUA)란 감염병에 의한 국가위기 또는 잠재적 위기발생 위험이 있으면서 「의료기기법」에 따라 허가받은 체외진단검사제품이 없을 때, 긴급한 평가 또는 검토를 통해 허가되지 않은 제품을 사용할 수 있게 하거나, 기존에 허가된 범위 이외의 사용을 허가하는 제도이다.
우리나라는 2016년 「의료기기법 시행규칙」 제10조제7호 및 제32조제1항제7호의 신설로 보건복지부장관 또는 질병관리본부장의 요청에 따라「감염병의 예방 및 관리에 관한 법률」에 따른 감염병의 발생 및 대유행을 방지하기 위하여 식품의약품안전처장이 긴급한 도입이 필요하다고 인정하는 의료기기는 제조업(수입업)허가나 제조(수입)허가 또는 제조(수입)인증을 받지 않거나 제조(수입)신고를 하지 않고도 제조(수입)할 수 있게 되었다. 이로써 민간의료기관들은 국가 위기 또는 위기 우려 시 감염병 대응을 위해 한시적으로 정식 허가를 받지 않은 체외진단검사제품을 제도적으로 사용할 수 있게 되었다.
이 글에서는 미국과 WHO의 긴급사용승인제도와 국내 첫 긴급사용승인 제도 시행 사례에 대하여 소개하고 제도의 정착과 발전을 위해 향후 진행해야 할 사항들에 대하여 이야기하고자 한다.


몸 말

국내 감염병 체외진단검사제품의 긴급사용 필요성
감염병으로 인한 국가 위기 또는 위기 우려 시 긴급한 미허가 체외진단검사제품의 사용 필요성은 2015년 메르스 유행으로 부각되었다. 2015년 5월 20일 첫 번째 메르스 확진환자가 발생한 이후 확진환자는 급격히 증가하여 한 달 후인 6월 20일에 162명이 되었고, 격리자수는 12,648명에 이르렀다. 이에 따라 진단검사 의뢰건수도 급격히 증가하였다. 질병관리본부는 검사의뢰 급증으로 초래된 검사 지연을 해결하고자 질병관리본부 국립보건연구원에서만 실시하던 검사를 1차 17개 시·도 보건환경연구원으로 확대하였고(5월 30일), 2차로 민간 임상검사센터 5개소(6월 3일), 3차 40개 지정 의료기관까지(6월 6일) 순차적으로 확대하였다. 검사기관 확대로 검사의 지연은 상당 부분 해소되었으나, 당시의 「의료기기법」에 따라 식품의약품안전처의 허가를 받은 진단검사제품이 없었기 때문에, 국립보건연구원의 주도로 개발한 허가 이전의 진단검사제품과 연구목적(Research Use Only; RUO)의 상용 검사시약을 사용할 수밖에 없었다[6].
감염병의 체외진단검사제품은 감염병 유행예측의 어려움, 임상시료 확보의 어려움, 낮은 수익성 등의 이유로 국내 기업의 적극적 개발 투자가 이루어지지 않고 있어, 높은 해외 의존도를 보이고 있으며, 해외 제품의 국내 수입 또한 같은 이유로 적극적으로 이루어지지 않고 있다. 따라서 80종 법정감염병 중 허가받은 체외진단검사제품이 유통되고 있는 것은 일부에 불과해, 민간의 의료기관에서는 한정된 감염병에 대한 진단검사만 가능한 실정이다. 이것은 국가 감염병 대응에 있어 큰 제한요소이다.
따라서 메르스와 같이 새로운 감염병이 국내 유입되어 위기상황이 발생되었으나, 국내 허가 받은 제품이 없는 경우 개발단계 또는 허가 과정 중에 있는 진단검사제품 또는 정부기관에서 자체 개발한 진단검사제품 등을 사용하여 진단검사를 수행해야 하는 상황이 발생할 수밖에 없다. 이런 비상상황에서 보다 적절한 최선의 제품을 선택해서 사용할 수 있도록 민감도, 특이도, 정밀도 등 제품의 성능과 안전성에 대한 빠른 평가 또는 검증을 실시하여, 최소한의 성능과 안전성이 입증될 경우 정식 허가 없이도 사용할 수 있게 하는 제도가 필요하다.

국외 긴급사용승인 제도
미국은 “Food, Drug and Cosmetic(FD&C) Act”의 section 564를 기반으로 긴급사용승인(Emergency Use Authorization, EUA)을 시행하고 있다. 체외진단검사제품 뿐 아니라 백신, 치료제 등에 대하여 긴급사용승인 제도를 적용하고 있으며, 미허가 제품의 사용과 허가된 용량, 용법 등의 범위를 벗어난 사용(off-label)에 대해 검토하여 승인하고 있다[1]. 긴급사용승인은 “명확하게 정의된 긴급상황(well-defined emergency situation)”을 전제로 한다. 따라서 국토안보부 장관, 국방부 장관, 보건복지부 장관은 생물학적, 화학적, 방사능 물질 또는 특정 질병에 의해 국가 안보에 실질적으로 또는 잠재적으로 위협적인 상황이 발생했는지 여부를 판단하여 긴급사용승인이 필요한 비상상황인지 결정한다. 비상상황이라고 결정되면 보건복지부 장관은 비상선포를 하고, 식품의약품안전청장, 국립보건원장, 질병관리본부장은 위험요소의 심각성, 임상시험 자료 등 과학적 증빙자료에 대한 유효성, 의료기기 사용에 대한 잠재적 이익/손해, 다른 의료기기로의 대체 가능성 등을 검토하여 긴급사용승인의 범위에 대해 협의한다. 협의가 완료되며 식품의약품안전처장은 보건부장관으로부터 권한을 위임받아 긴급사용승인을 발표한다[1].

긴급사용승인 제품의 검토와 승인은 식품의약품안전청(FDA)가 실시하게 되는데 긴급사용승인은 상황의 시급성, 후보제품의 성능 및 안전성 등에 따라 유연하게 운영되고 있어, 비상선포 후 불과 몇 시간 이내에 긴급사용승인제품이 선정될 수도 있다[2]. 이처럼 비상상황에서 제품의 긴급사용승인 요청과 검토를 위해 주어진 시간이 극히 제한적일 수 있으므로 FDA는 비상상황이 발생하기 전에 긴급사용승인 후보군에 대한 정보를 선제적으로 수집하고 분석하는 “긴급사용승인 사전활동(pre-EUA activity)”을 수행한다[2].
긴급사용 승인된 제품은 그 성능과 사용법 및 한계점에 대해 식품의약품안전청 홈페이지에 공개하여 사용자가 제품의 성능과 한계를 정확히 인지할 수 있도록 하며[2], 긴급사용승인 기간은 특별히 취소되거나 갱신되지 않는 한 비상선포 후 1년이다. 미국의 긴급사용승인은 2005년 위협지역의 군인에게 탄저 백신 사용을 위해 처음 사용되었으며[1], 2017년 4월 22일 현재 지카바이러스감염증, 엔테로바이러스 D68, 에볼라바이러스, H7N9 인플루엔자, 메르스에 대한 진단검사 제품과 탄저병 치료제 및 신경작용제 치료제에 대해 긴급사용승인이 적용되고 있다[3].
세계보건기구(WHO)는 2014년 서아시아 지역에 에볼라 유행을 계기로 WHO 긴급사용평가(Emergency Use Assessment and Listing procedure, EUAL)를 시작하였다. EUAL은 UN의 구매부와 WHO 회원국의 규제기관에 제품의 구매 및 평가기준에 대한 지침 제공을 목적으로 한다. 따라서 WHO는 진단검사제품의 안전성과 성능을 증빙할 수 있는 최소한의 평가기준을 제시한다[4]. 실제 2016년 지카바이러스감염증이 중남미 국가를 중심으로 유행하기 시작하자 WHO는 국제공중보건위기상황을 선포하고 지카바이러스감염증 진단검사제품의 긴급사용을 위한 평가기준을 제시하였고, 우리나라 식품의약품안전처는 지카바이러스감염증 진단검사제품 허가를 위해 WHO에서 제시한 기준을 빠르게 반영하여 국내 허가 기준을 정립하였다. WHO는 EUAL을 위해 다음의 3단계로 진행된다. 첫 번째 단계는 “QMS(Quality Management System) review”로 제조사의 ISO 13485:2003(의료기기품질시스템) 인증여부, 제품의 품질관리를 포함한 생산 흐름도, 원료물질의 공급처, 생산 가능량 등을 검토한다. 두 번째 단계는 “Documentary Evidence Review”로 제조사에서 제출한 제품의 성능과 안전성에 대한 증빙자료를 평가하는 것이다. 이때 제조사는 WHO에서 제시하는 최소요건에 충족하는 자료를 제출해야 한다. 세 번째는 “Performance Evaluation”으로 WHO Collaborating Center 또는 WHO 실험실에서 제품에 대한 직접적인 성능평가를 실시하게 된다[4]. 이러한 평가를 거쳐 7개의 에볼라바이러스 체외진단제품과 2개의 지카바이러스 체외진단제품이 승인을 받았다[5]. 제품의 승인은 12개월까지 유효하다. WHO는 또한 EUAL 제품에 대해 제품 사용자의 불만사항, 각 국에서 제품의 허가여부 등 사후 모니터링을 실시한다[4].

국내 긴급사용승인 제도
앞서 언급했듯이 우리나라는 2016년 의료기기법 시행규칙 제10조제7호 및 제32조제1항제7호에 근거로 감염병 위기(우려) 시 감염병 체외진단검사제품에 대한 긴급사용이 가능해졌다.
2016년 중남미 국가를 중심으로 지카바이러스가 유행하고 지카바이러스와 신생아 소두증과의 관련성이 강하게 제기되면서 WHO는 국제 공중보건 위기상황을 선포하였으며, 국내 유입 사례가 발생하기 시작하였다. 또한 사우디아라비아를 중심으로 메르스 환자가 지속적으로 발생하여, 국내 유입 및 확산 위험이 상존하고 있다. 따라서 질병관리본부에서는 메르스 및 지카바이러스 상황평가를 통해 당시 정부에서만 실시하던 진단검사를 민간의료기간까지 확대해야 할 필요성을 제기하고, 일정수준으로 개발된 체외진단검사제품을 대상으로 평가를 실시하여, 그 결과에 따라 진단제품의 한시적 긴급사용을 식품의약품안전처에 요청하였다. 또한 보건복지부와 의료보험 적용여부를 검토하여 민간 의료기관에서 검사를 수행할 수 있게 하였다 (Figure 1).

긴급사용을 위한 평가는 메르스 유전자검사시약 6개 제품, 지카바이러스 유전자검사시약 8개 제품을 대상으로 하였다. 메르스 진단검사제품은 2015년 메르스 유행 당시 공공 및 민간의료기관에서 이미 평가되었거나 사용된 제품을 대상으로 했고 지카바이러스 검사시약은 식품의약품 수출허가품과 국외 긴급사용승인을 이미 득한 제품 및 질병관리본부에서 사전평가를 통해 사용하고 있는 제품(RUO)을 대상으로 했다. 지카바이러스 검사시약의 경우 질병관리본부에서 이미 평가·사용하는 제품이 있음에도 보다 다양한 제품을 검토해 최선의 제품이 선정될 수 있도록 평가 대상을 즉시 생산이 가능한 수준으로 개발된 수출허가품과 국외 긴급사용승인 된 제품까지 확대하였다. 질병관리본부는 본격적인 평가 이전에 평가대상 제품의 제조사를 대상으로 설명회를 개최하여 긴급사용에 대한 목적과 절차, 제출이 필요한 자료, 주의사항 등을 사전 안내하고 제도 시행에 대한 의견을 수렴하였다. 평가는 제품의 성능 및 안전성을 증빙할 수 있는 기술문서와 제품 생산공정, 제품품질관리 등을 설명하는 문서를 검토하였고 표준품과 임상검체를 이용해 국립보건연구원에서 직접적인 성능시험도 실시하였다. 단 메르스 진단검사제품은 2015년 실시한 성능시험 결과를 사용하였다. 제품의 기술문서 검토 결과와 성능시험 결과는 자문회의를 통해 전문가의 자문의견을 수렴하였고 자문의견에 따라 추가 보완 자료를 요청하여 검토하고, 국립보건원의 성능시험도 추가 실시하였다. 그 결과 질병관리본부는 최종 메르스에 대해 2개 품목(PowerChekTM MERS Real-time PCR kit, AccuPower® MERS-CoV Real-Time RT-PCR Kit) , 지카바이러스에 대해 2개 품목(RealStar Zika Virus RT-RCR Kit, AccuPower ZIKV Real-Time RT-PCR Kit)을 식품의약품안전처에 긴급사용 대상으로 요청하였으며, 식품의약품안전처는 추가 검토를 거쳐 최종 승인하였다. 이후 질병관리본부는 우수검사실 신임인증을 득한 민간의료기관(임상검사센터 포함)을 대상으로 진단검사를 원하는 기관의 신청을 받아 2016년 8월 16일부터 2017년 8월 4일까지 한시적으로 메르스와 지카바이러스에 대한 진단검사를 실시할 수 있게 하였다.
또한 긴급사용 대상 제품 중 지카바이러스 진단검사제품 2개 품목에 대해서는 역학적 위험에 노출된 임신부는 의심증상이 없어도 보험급여를 적용하여 검사를 받을 수 있도록 하였다. 그 외 지카바이러스 및 메르스 검사는 비급여(본인부담)으로 적용하였다. 한편 메르스와 지카바이러스 모두 역학적으로 위험노출력이 있으며 의심증상을 보이는 경우에는 이전과 같이 국립보건연구원, 17개 시도보건환경연구원, 3개 국립검역소에서 무상으로 검사가 가능하다. 따라서 2016년 실시된 지카바이러스와 메르스 진단검사제품의 긴급사용과 검사확대는 의심환자 기준에 부합하지 않아도 검사를 원하는 사람은 민간의료기관을 통해 검사를 받을 수 있게 함으로써 방역망의 수준을 보다 높이고, 국민의 불안감을 해소하는데 기여하였다. 또한 선제적으로 민간의료기관을 감염병 대응에 참여시킴으로서 대유행시 신속히 검사 수요를 해소할 수 있는 대비책이 되었다.
긴급사용 실시(2016년 8월 16일) 이후 2016년 12월 31일까지 민간의료기관에서 메르스는 8건 지카바이러스감염증은 1,496건의 검사가 실시되었다. 2017년 4월 현재 의료기관 22개소와 임상검사센터 14개소에서 직접 검사를 실시하고 있으며, 임상검사센터로 검사의뢰하고 있는 의료기관은 약 290여 곳으로 파악되고 있어 전국 300여개 병원에서 지카바이러스 또는 메르스 검사를 받을 수 있다. 이러한 민간의료기관으로의 검사 확대로 2017년 3월 지카바이러스의 해외유입(국내 19번째 해외유입 환자)을 확인할 수 있었다.
한편 긴급사용되는 진단검사제품 및 검사기관의 품질관리를 위하여 모니터링도 실시되고 있다. 시약 제조사 또는 수입사를 대상으로 품질관리 관련 서류 검토 및 시약 판매 현황 조사, 제조·유통 현장 점검이 실시되었으며, 대한임상검사정도관리협회를 통해 검사기관에 대한 외부정도평가를 실시하고 있다.
긴급사용승인 된 모든 진단검사 제품은 현재 식품의약품안전처의 제조 허가를 득하였거나 허가 절차가 진행 중이며, WHO의 EUAL을 득한 제품도 있다. 또한 긴급사용승인 평가에서는 최종 선정되지 못하였으나, 이후 성능의 보완을 통해 식품의약품안전처의 제조 허가를 받은 제품도 있다. 이와 같이 긴급사용승인 제도는 국내 시장 형성을 촉진하여 제조사들의 제품 개발 및 허가에 대한 동기부여를 하는 순기능까지 갖게 되었다.


맺는 말

2016년 긴급사용승인을 통해 민간으로 검사가 확대되는데 위기상황분석부터 민간검사 개시까지 총 62일이 소요되었다. 이는 일반적으로 제품 개발 후 일선 의료기관에서 사용되기까지 식품의약품안전처의 허가와 신의료기술평가, 요양급여결정 등의 과정과 소요되는 시간을 비교하면 혁신적인 기간 단축이다. 또한 상황의 긴급성에 따라 이 기간은 더 단축될 수도 있기 때문에 감염병 위기가 발생할 때 이전보다 훨씬 유연하고 신속한 대처가 가능해졌다. 무엇보다 신속한 진단검사기관의 확대로 감염병 유행에 따라 급증하는 검사수요에 빠르게 대응할 수 있게 되었다. 또한 신종감염병 검사시약에 대한 시장 형성을 촉진하여 제조사들의 개발 투자에 대한 동기부여와 민간의료기관의 감염병 진단검사 능력 향상을 기대할 수 있다.
그러나 우리나라의 긴급사용승인제도는 이제 걸음마를 뗀 수준으로서, 질병관리본부는 본 제도의 안정적 정착을 위해 긴급사용을 위한 합리적 의사결정과정과 평가, 사후관리 등 제도 전반에 걸친 구체적인 가이드라인을 마련 중에 있다. 또한 향후 미국의 “pre-EUA activity“와 같이 위기상황이 발생되기 이전에 긴급히 사용할 수 있는 후보 제품에 대한 사전조사 기능의 강화를 포함한 제도 전반에 대한 보완을 추진하고자 한다. 제도의 안정적 정착 및 발전을 통해 긴급사용승인제도가 신종 감염병에 대한 국가 대응태세의 중요한 한 축을 담당할 것으로 기대된다.


참고문헌

1. Nightingale SL, Prasher JM, Simonson S. Emergency Use Authorization (EUA) to enable use of needed products in civilian and military Emergencies, United States. Emerg Infect Dis 2007:13(7):1046-51.
2. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration. Emergency Use Authorization of Medical Products and Related Authorities: Guidance for Industry and Other Stakeholders. January 2017. Available from http://www.fda.gov.
3. http://www.fda.gov/emergencypreparedness/counterterrorism/medicalcountermesasures/mcmlegalregulatoryandpolicyfrmework/ucm182568.htm.
4. Emergency Use Assesment and Listing Procedure(EUAL) for candidate in vitro diagnostics(IVDs) for use in the context of a public health emergency(2015 July 7). Available from http://www.who.int/medicine/news/public_consult_med_prods/en/.
5. http://www.who.int/diagnostics_laboratory/eual/emergency/en/
6. 2015 메르스 백서, 보건복지부(2016 July).
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