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미국의 신종 관리대상 고위험병원체 탄저형 바실러스 세레우스 균
  • 작성일2017-05-18
  • 최종수정일2017-05-18
  • 담당부서세균질환연구과
  • 연락처043-719-8271
  • 15,981
미국의 신종 관리대상 고위험병원체 탄저형 바실러스 세레우스균
Bacillus cereus biovar anthracis as a newly designated Tier1 select agent in USA

질병관리본부 국립보건연구원 감염병연구센터 세균질환연구과
유재연*
질병관리본부 감염병분석센터 고위험병원체분석과
전정훈, 전준호, 최명민, 이기은
*교신저자: mryu59@korea.kr, 043-719-8271


Abstract

Bacillus cereus biovar anthracis as a newly designated Tier1 select agent in USA
Division of High-risk Pathogen Research, Center for Infectious Diseases, NIH, CDC
Yu Jae-yon, Chun Jeong-hoon, Jeon Jun Ho, Choi Myung-Min, Rhie Gi-eun

On September 14, 2016, a notice on B. cereus biovar anthracis as a Tier1 select agent appeared in the USA. It described the biochemical characteristics of B. cereus, but also noted the virulence factors of B. anthracis. Genomic characterization showed that this agent belongs to the B. cereus species but harbors virulence-associated plasmids that are similar to B. anthracis. In addition, as with B. anthracis, the virulence of this strain as a spore-forming bacterium may make it possible to form potential bio-hazard agents. A little apparent difference was recognized between this organism and B. anthracis with respect to the criteria used to designate B. anthracis. Although its possibility to occur in Korea may be very low, the CDC is preparing a laboratory response system against putative high-risk pathogens.


오늘날 세계 여러나라에서는 병원체 중 위험도가 높은 병원체의 사용 등을 국가에서 관리하도록 하는 체제를 운영 중이다. 우리나라에서의 고위험 병원체는 「감염병 예방 및 관리에 관한 법률」에 의하여 정의된 “생물테러의 목적으로 이용되거나 사고 등에 의하여 외부에 유출될 경우 국민 건강에 심각한 위험을 초래할 수 있는 감염병병원체” 로써 보건복지부 장관이 지정하며, 2016년 6월 30일 기준으로 탄저균, 페스트균 등 36종을 정하여 관리하고 있다.

미국에서는 2001년 9.11 테러에 이어서 발생한 탄저균 우편물 테러사태 이후에 확립된 Select Agent Program에 의하여 사람이나(US Department of Health and Human Service (HHS), Centers for Disease Control and Prevention (CDC) 주관), 가축 등 농산물(US Department of Agriculture (USDA) 주관)을 대상으로 생물위해요소가 큰 병원체, 독소 등을 국가관리 대상으로 지정하여 관리하고 있다. 특히 2012년부터 대량 살상 또는 경제에 치명적인 영향을 줄 수 있는 능력이나, 전염성, 낮은 감염량, 생물무기화 이력이나 가능성을 근거로 하여 다른 관리 대상 생물작용제나 독소에 비해 높은 위험성을 내포한 탄저균, 에볼라 바이러스 등 13종을 2012년부터 1급 생물작용제(Tier 1 Select Agent)로 지정하여, 보유 및 사용, 이동을 보다 엄격히 관리하고 있다(http://www.selectagent.gov). 

2016년 9월, 미국 CDC는 1급 생물작용제에 Bacillus cereus biovar* biovar(이하 탄저형 세레우스균)을 추가하는 것을 발표하였다. 이 조치는 2016년 10월 14일부터 유효하며 이후 탄저형 세레우스 균을 보유한 사람이나 기관은 그 보유 현황을 신고하여야 하고, 2017년 3월 13일 이후에는 이 균을 계속 소지하거나, 사용 또는 이동하려는 사람 및 기관에서는 규정된 법적 관리 절차를 준수하여야 한다. 전 세계적인 테러 위협에 직면하고 있으며, 과거 탄저균에 의한 실제적 테러 상황을 경험한 미국에서는 병원성이 소실된 B. anthracis Sterne 균주는 생물작용제로 간주되지 않으나, 잠재적인 공중보건위기 상황에 대비하기 위하여 병원성 B. anthracis 와 같이 탄저 유사 병증의 유발이 가능한 탄저형 세레우스균의 관리 방안을 취한 것으로 사료된다. 

Bacillus
속 균은 환경 중에 상재균으로 분포하며 호기성/통성혐기성의 그람 양성 막대균이고 영양이 부족하거나 생존에 부적합한 환경에서 포자를 형성하여 생존하는 것으로 알려져 있다. 이 균속에 속하는 균들은 포자의 형태, 유전적 연관 등에 의하여 분류되며, 이중 B. cereus B. anthracisBacillus thuringiensis 등과 함께 B. cereus 그룹에 속한다. B. cereus 그룹에 속하는 균들은 유전체 비교 분석 등의 연구에서 유전적으로 거의 동일한 균종인 것으로 보고되고 있으나 나타내는 표현형의 차이로 B. cereus (식중독 원인균), B. anthracis (탄저 원인균), B. thuringiensis (살충작용 유발균) 등으로 구분되고 있다[1, 2, 3]. 

B. cereus는 일반적으로는 병원성이 없으나 일부는 독성을 나타내며 식중독의 원인균 중 하나로 알려져 있으며 면역력이 저하된 환자에게 병원내 감염을 유발하기도 한다. 병원성 B. cereus는 임상증상에 따라 구토형과 설사형이 있으며 설사형은 오염 식품 섭취 후 6-15시간 이후에 수양성 설사와 복통 등이 일어나며, 24시간 정도 지속된 후 회복된다. 구토형은 0.5-6시간의 잠복기 후에 메스꺼움이나 구토를 유발하는 것으로 알려져 있다[4, 5]. 우리나라에서 「바실루스 세레우스균 감염증」은 「감염병 예방 및 관리에 관한 법률」에 따른, 유행여부 조사 및 감시가 필요한 “지정 감염병” 중 장관감염증의 하나로 관리되고 있다. 보건 검사기관에서 병원성 B. cereus 의 확인은 검체를 MYP(Mannitol Egg Yolk Polymyxin Agar) 한천배지에 접종하여 37℃에서 24시간 배양 후 혼탁한 환을 갖는 분홍색 집락을 선별하고, 선별된 집락을 TSA(Tryptic Soy Agar) 한천배지에 순수 배양하여 생화학적 검사 키트를 이용하여 동정한다. 양성 판정 기준은 검체(대변 1g)에서 105 이상의 B. cereus 가 분리 되거나, 또는 검체에서 분리된 B. cereus PCR 검사 결과 한 개 이상의 독소 유전자가 확인되면 병원성 B. cereus로 판정한다. 확인 검사는 5개의 장독소 유전자(hemolysin [hblC], non-hemolycin [nheA], enterotoxin FM[entFM], cytotoxin K [cytK], B. cereus toxin [bceT])의 특이 primer와 구토독소인 cereulide 검출용인 CER primer를 이용하여 확인한다[4]. 

B. anthracis에 의하여 유발되는 탄저는 인수공통 감염병으로 소 등 초식동물이 목초를 섭취하는 과정에서 B. anthracis의 아포와 접촉하여 1차적으로 발생하며 사람은 감염동물, 사체 또는 피혁 제품과의 접촉이나 섭식에 의하여 2차 감염되는 경우가 대부분으로 사람 간 감염은 일어나지 않는 것으로 알려져 있다. B. anthracis의 병원성은 병원성 플라스미드의 보유 여부에 따라 결정된다. 병원성 B. anthracis는 pXO1, pXO2의 두가지 플라스미드를 보유하며 pXO1 플라스미드에는 B. anthracis의 독소 생성에 관여하는 치사인자, 부종인자, 방어항원을 발현하는 유전자가, pXO2에는 B. anthracis의 협막 (capsule)을 발현하는 cap 유전자가 존재한다. B. anthracis는 외독소인 치사독소와 부종독소를 생성하여 병독성을 나타내며, B. anthracis의 협막은 탄저균의 인체 감염시 대식세포의 탐식작용을 방해하여 균이 생존하도록 한다.

현재 실험실에서 B. anthracisB. cereus는 양혈액 배지 상에서의 용혈성 여부, 운동성 시험 결과, 감마파지 및 페니실린 G 감수성, 협막 형성능의 차이로 구분하고 있다. 양 혈액배지에서에서 B. anthracis B. cereus의 생장을 비교하면 B. cereus는 세균 집락 주변에 용혈 현상을 나타내는 반면 B. anthracis는 용혈 현상을 나타내지 않거나 24시간 이상 배양시 아주 약한 용혈 현상을 보이기도 한다. B. anthracisB. cereus에 비하여 운동성이 없어 구별된다. 또한 병원성 B. anthracis는 pXO2 플라스미드상에 위치한 cap 유전자에 의해 협막을 형성하며, 협막 형성은 bicarbonate 배지에 접종하여 5% CO2 조건에서 24~48 시간 배양시 형성된다. 협막이 형성되면 B. anthracis는 점액질의 콜로니 형태를 나타내지만, 협막을 형성하지 않는 비병원성 B. anthracisB. cereus는 집락 주변부가 거친(rough) 형태의 집락을 나타낸다. 이외에도 B. anthracis는 페니실린 G에 감수성을 보이지만 다른 Bacillus속의 균은 일반적으로 저항성을 나타낸다(Table 1). B. anthracis의 병원성 여부는 pXO1과 pXO2 플라스미드에 위치하는 각 병원성인자를 PCR 법으로 검사하여 확인할 수 있다.

미국에서 1급 생물작용제로 새로 지정된 탄저형 세레우스균은 2004년도에 아프리카 지역에서 탄저와 유사한 병증을 나타내는 고릴라나 침팬지에서 최초 발견된 것으로 보고되었다. 이 균들은 분류학적으로는 B. cereus에 속하지만 B. anthracis의 특성 및 병원성 인자를 보유하며 B. anthracis와 같은 독성을 보이는 것으로 알려졌다. 탄저형 세레우스균은 유전학적으로 B. anthracis 플라스미드와 유사한 pBCXO1 와 pBCXO2 플라스미드를 보유하여 B. anthracis 와 유사한 병원성 인자를 생산할 수 있는 특성을 나타낸다. 현재까지 탄저형 세레우스균이 사람에게 감염된다는 보고는 없으나 피하 접종이나 비강 흡입 감염에 의한 동물모델에서 독성을 나타내어 B. anthracis 와 같은 경로를 통하여 사람에게도 감염될 수 있을 것으로 추정된다. 또한 다른 Bacillus속 균처럼 포자 형성능이 있으며 B. anthracis의 폴리 글루탐산 성분의 협막을 형성하는 pBCOX2가 없이 pBCXO1만 보유한 경우에도 pBCOX1에서 유래 하는 히알루론산 성분의 협막을 생성하여 동물 모델에서 독성을 나타내는 것으로 보고되고 있다[6,7].

우리나라의 보건 검사기관에서는 B. anthracis 유전체 상에 존재하는 특이 유전자 sspE와 pXO1 플라스미드의 pagA, 그리고 pXO2상의 capC 유전자를 동시에 검출하여 확인하고 있으며, 필요한 경우 이러한 방법 등을 적용하여 탄저형 세레우스 균도 감별 확인할 수 있을 것으로 사료된다.
탄저형 세레우스균은 세계적으로도 드물게 보고되고 있어, 우리나라의 경우도 이 균에 의한 감염의 가능성은 낮은 것으로 판단된다. 또한, 국내에서는 B. anthracis 등 생물테러 감염병 원인균의 탐지를 위한 생물테러대응 실험실네트워크를 운영하고 있으며 이러한 네트워크 운영을 통하여 질병관리본부와 국립보건연구원에서는 새롭게 대두되는 잠재적인 고위험 병원체에 의한 생물 재난 위협에 대비하기 위한 노력을 꾸준히 경주하고 있다.


<참고문헌>

1. Drobniewski. F. A. 1993. Bacillus cereus and related species. Clin. Microbiol. Rev. 6(4): 324-338.
2. Daffonchio D, Raddadi N, Merabishvili M, Cherif A, Carmagnola L, Brusetti L, Rizzi A, Chanishvili N, Visca P, Sharp R, Borin S. 2006. Strategy for identification of Bacillus cereus and Bacillus thuringiensis strains closely related to Bacillus anthracis. Appl. Environ. Microbiol. 72(2): 1295–1301.
3. Luis David Alcaraz, Gabriel Moreno-Hagelsieb, Luis E Eguiarte, Valeria Souza, Luis Herrera-Estrella1,Gabriela Olmedo. 2010. Understanding the evolutionary relationships and major traits of Bacillus through comparative genomics. BMC Genomics. 11: 332.
4. 질병관리본부. 2015. 수인성식품매개질환 실험실 진단 실무 지침.
5. 식품의약품안전처. 2015. 미생물위해 기술서 I ‘바실러스 세레우스’
6. Brezillon, C, Hauslant, M, Dupke, S, Corre,JP, Lander, A, Franz, T, Monot, M, Couture-Tosi, E, Jouvion, G, Leendertz, FH, Grunow, R, Mock, ME, Klee, SR, and Goossens, L. 2015. Capsules, toxins and AtxA as virulence factors of emerging Bacillus cereus biovar anthracis. Plos Negl. Trop. Dis. 9(4): e0003455.
7. Klee SR, Ozel M, Appel B, Boesch C, Ellerbrok H, et al. 2006. Characterization of Bacillus anthracis like bacteria isolated from wild great apes from Cote d’Ivoire and Cameroon. J Bacteriol. 188:(15) 5333–5344.
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