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마이크로바이옴 연구와 만성호흡기알레르기질환
  • 작성일2016-11-17
  • 최종수정일2016-11-17
  • 담당부서호흡기·알레르기질환과
  • 연락처043-719-8450
  • 3,764

마이크로바이옴 연구와 만성호흡기알레르기질환
질병관리본부 국립보건연구원 호흡기·알레르기질환과
이점규*, 김은진, 장우성, 윤단규

* 교신저자: nihdot@korea.kr / 043-719-8450
Abstract

Human Microbiome Research in Allergy and Chronic Respiratory Diseases
Division of Allergy and Chronic Respiratory Diseases, Center for Biomedical Sciences, NIH, CDC
Lee Jeom-kyu, Kim Eun-Jin, Chang Woo-sung, Yoon Dan-kyu

Recent studies suggest that the human microbiome (i.e. communities of microbes, their genome content, and interaction with the host) is a source of genetic diversity, a modifier of disease, and an essential component of immunity. Most evidences indicate that the airway microbiome, as well as, the intestinal microbiome, contributes to the pathogenesis of allergy, asthma, and chronic obstructive pulmonary diseases. Multiple studies show that there are clear links between the development of chronic respiratory diseases and microbiota dysbiosis or decreased bacterial diversity. Although future studies are needed to develop approaches involving integration of predictive metagenomic analyses, host-microbiome interactions need to be investigated within the context of immune maturation and disease development for the treatment and prevention of chronic respiratory diseases, such as, asthma and chronic obstructive pulmonary disease.


최근 국내 연구진에 의하여 새로운 인간유전체 조합(genome assembly) 및 일배체형분석(haplotype phasing)방법으로 한국인 남성의 DNA를 세계 최고 정밀도로 해독한 한국인 표준 게놈 지도가 국제학술지 Nature에 수록되었는데, 이 한국인 유전체지도는 최신 염기서열분석기법과 체계적인 검증으로 기존 표준 인간유전체(reference genome)에 있던 190개 공백(euchromatic gaps) 중 105개를 밝히고 72개는 부분 해결하였다고 보고하였다[1]. 인간 유전체는 인종 간에 차이가 있어 이러한 한국인 유전체 지도는 개인별 맞춤형 예방 및 치료기술의 발전을 가져올 것으로 기대된다.
인간의 유전자 정보는 23쌍의 염색체를 구성하는 DNA에 담겨있고 이들 유전정보의 DNA 상 위치를 지도로 작성한 것을 인간게놈(human genome) 지도라 한다. 1990년 인간의 전자유전체 분석을 위한 인간게놈프로젝트(human genome project, HGP)가 시작되었고 많은 학자들은 인간게놈지도가 완성되면 개인의 성격, 체질 등이 파악되어 질병 예측 등 인간 질병의 난제들이 상당부분 해결해 줄 것으로 기대하였다. 인간게놈은 인간의 복잡성으로 5만~14만 개 정도의 유전자가 존재할 것으로 예측되었으나 2001년 2월 90%가 분석된 염기서열 초안이 발표되었을 때 당초 예측보다 적은 것으로 보고되었고[2], 2003년 4월 전장 유전체 염기서열(>98%, 99.99% 정확도)이 완료되어 인간이 초파리와 비슷한 2만 개 정도 단백질 암호 유전자(protein-coding genes)를 가지고 있는 것으로 보고되었다. 이러한 인간게놈프로젝트 결과는 인체의 복잡한 생명현상을 설명하는데 한계가 있으므로 우리 인간은 인간과 미생물 요소(microbial components)로 구성된 하나의 생명현상인 “supraorganisms” 이라는 개념을 부각시키게 되었다. 즉, 미생물(the microbes)은 인체의 체세포와 생식세포의 수보다 10배 정도 우세하게 존재(the microbiota)하며 인간과 공존하고 있어 이러한 공생하는 미생물의 집단적 게놈(the microbiome)은 우리에게 인간이 고유하게 가지고 있지 않는 특성을 제공한다는 개념이다. 이와 관련하여 인간 마이크로바이옴 프로젝트(human microbiome project)가 제안되었는데 이는 인간의 유전적이고 생리학적 다양성의 범위를 이해하기 위해서는 인체 내 마이크로바이옴과 인체에 공생하는 미생물의 진화와 분포에 영향을 주는 요소의 특성을 파악하여야 한다는 것을 의미한다[3].
2001년에 최초로 정의된 마이크로바이옴(microbiome)은 ‘인체에 존재하며 우리 몸을 함께 공유하며 살고 있지만 그 동안 건강이나 질병의 원인으로 거의 무시되어 온 상재균, 공생균, 병원균 등 모든 미생물들의 총합’으로 정의되었는데[4] 현재에는 인체에 서식, 공생하는 개체 수준의 세균, 바이러스 그리고 곰팡이 등 모든 미생물 군집(mirobiota)과 이들 미생물 군집이 가지는 유전정보 전체(the catalog of these microbes and their genes)를 통칭한다[5]. 인간 마이크로바이옴은 유전적 다양성의 원천이자 질병의 변화(modifer of disease) 및 면역작용의 중요 요소이며, 약물에 대한 반응성을 조절하고 대사작용에 영향을 주는 기능 단위로 인식되어 ‘second genome’이라고도 불리고 있다. 위장관은 인체와 연관된 대규모 미생물군집(microbiota)를 포함하고 있으며 그밖에 구강, 생식기, 호흡기, 피부 등에도 존재하는데 한 연구에서는 5,000 개 보다 많은 세균적 분류균(taxa)이 존재한다고 추측하였다(Figure 1)[6]. 장관 내 미생물 균총(microflora)은 장 점막 면역체계의 정상적인 구조적이고 기능적 발달에 중요한 영향을 주는 것과 같은 긍정적인 건강요소로 장내 미생물총을 ‘제2의 기관(the gut flora as a forgotten organ)’으로 인식하기도 하였다[7]. 또한 인간 마이크로바이옴은 무시할 수 없는 사실상 우리 몸 안과 밖(in and on our bodies)에 함께 존재하는 하나의 기관으로 영양분 흡수, 체내에 유입된 약물에 대한 대사작용 조절, 외부 항원에 대한 면역시스템 조절 등에 관여하는 것으로 알려졌다[8]. 앞에서 언급하였듯이 인간 마이크로바이옴에 대한 중요성이 인식되면서 인간과 마이크로바옴 사이의 상호작용 연구가 수행되어 왔는데 메타게노믹스(metagenomics)와 유전자 시퀀싱 기술 발전으로 더욱 활성화되었다. 이와 관련하여 미국의 경우 NIH Human Microbiome Project (http://hmpdacc.org)를 수행하여왔다.

천식, 만성폐쇄성폐질환 등 만성 호흡기질환은 세계보건기구(WHO)에서 분류한 4대 주요 만성질환에 포함될 만큼 질병부담이 큰 질환이다(NCD global action plan 2013-2020). 세계보건기구(WHO) 보고에 의하면 2012년 전세계 70세 이하 인구의 사망원인 중 만성질환으로 인한 비율은 52%에 해당되며, 만성질환 중 호흡기질환으로 인한 사망 비율은 약 8%로 4백만명으로 집계되었다(global status report 2014). 우리나라의 경우, 통계청에서 발표한 2015년 사망원인통계에 따르면 천식, 만성폐쇄성폐질환이 포함되어 있는 만성 하기도 질환으로 인한 사망률은 14.8%(인구 10만 명당)로 2014년 대비 4.7%가 증가하였으며[9] 만성 하기도 질환으로 인한 사망은 국내 10대 사망원인 순위 중 7위에 해당된다. 이러한 천식, 만성폐쇄성폐질환 등 만성 하기도 질환으로 인한 사망은 국내 10대 사망원인 순위 중 7위에 해당될 만큼 질병부담이 큰 질환으로 보다 적절하고 지속적인 예방‧관리 및 치료 필요성이 제기되어 왔는데 최근 인간 마이크로바이옴이 이러한 질환의 발병, 악화 등에 관여하는 것이 알려지면서 인간-마이크로바이옴 상호작용(host-microorganism interaction) 관련 연구 필요성이 대두되고 있다.

제왕절개를 통한 분만은 천식으로 인한 입원, 알레르기비염과 천식으로의 위험을 증가시키며 식품알레르기/식품아토피에도 영향을 주는 것으로 보고되었다[10]. 신생아의 구강, 피부 위장관의 마이크로바이옴은 상당 부분이 출생 시 제왕절개 또는 질식 분만 여부에 의하여 영향을 받으며, 출생 이후 신생아의 장내 마이크로바이옴은 식이, 항생제의 사용 등에 영향을 받으며 수년간 성인의 마이크로바이옴 패턴과 유사하게 변화하는데 이 과정에서 항생제의 사용 등은 마이크로바이옴에 대한 영향을 끼치며 이후 건강 및 학동기 천식의 발생에 영향을 주는 것으로 알려졌으며 또한 장내 마이크로바이옴은 호흡기 감염에 대한 숙주의 면역학적 방어 기전에도 관여하는 것으로 보고되었다[11-14]. 최근에는 구강, 상기도 하기도 등 호흡기계(airway) 마이크로바이옴이 폐질환의 경과 및 만성화에 관여하는 것이 제시되었다. 즉 만성적 염증 질환의 발생과 당초 장내 질환 시 구성되었던 마이크로바이옴의 변화 간에 분명한 상관성이 있는 것과 같이 천식, 낭포성 섬유종(cystic fibrosis)과 만성폐쇄성폐질환을 포함하는 만성적 폐질환에서 호흡기계 전체 세균군의 증가, 세균 다양성의 감소, 미생물의 불균형(dysbiosis) 등에 의한 어느 하나의 경우와 상관성이 있는 것으로 보고되었다(Figure 2)[15].
최근 연구에서 천식 환자와 정상인의 호흡기계 마이크로바이옴의 다양성이 다른 것으로 보고되고, 천식군과 대조군에서 마이크로바이옴의 대사체(Metabolite)가 큰 차이를 보이며, 염증 및 면역반응의 조절에 관여하는 499개의 인간 유전자의 발현이 천식 환자에서 차이를 보인다는 발표되었는데 이를 통하여 장내와 호흡기계 마이크로바이옴이 직접적으로 천식 및 그 표현형과 면역기능의 형성, 알레르기 감작 등에 미치는 영향에 관한 연구가 증가하고 있다[16-18]. 한편, 만성폐쇄성폐질환 환자의 객담을 얻어 기관지 마이크로바이옴을 분석한 결과 만성폐쇄성폐질환 환자의 중증도에 따른 마이크로바이옴의 차이가 있으며, 중증도가 심할수록 마이크로바이옴의 다양성이 감소하는 것으로 조사되었다[19]. 폐 마이크로바옴과 만성폐쇄성폐질환의 병태생리 관련성을 연구한 결과, glycerol dehydratase 1 (GD1) 양성인 Lactobacillus의 유전자가 대조군에서 더 많이 검출되고 만성폐쇄성폐질환의 병기가 진행될수록 적게 발견됨에 따라 glycerol dehydratase 1 (GD1) 양성인 Lactobacillus과 폐 조직 염증 간의 상관관계를 확인할 수 있었다[20]. 이러한 연구결과에서 만성폐쇄성폐질환 환자의 마이크로바이옴은 정상인과 다르고, 질환의 중증도, 약제 사용 유무에 영향을 받으며, 염증 유발 및 급성 악화에도 마이크로바이옴의 차이를 나타내고 있어 마이크로바이옴이 만성폐쇄성폐질환 발병 및 악화 등에 중요한 영향을 미치는 것을 추측해 볼 수 있다[17].

그러나 현재까지의 마이크로바이옴 연구는 검체의 채취방법 및 시기의 차이, 실험절차 및 분석방법의 다양성 및 데이터 분석의 복잡성 등으로 제한점이 있다. 그럼에도 불구하고 앞서 서술된 여러 연구들의 결과를 종합하면 장내, 호흡기계 등 인간 마이크로바이옴은 천식, 만성폐쇄성폐질환 등 만성 호흡기알레르기질환 발생 및 악화 등에 중요한 역할을 하는 것을 시사하고 있어 천식 및 만성폐쇄성폐질환 등 호흡기알레르기질환 관련 마이크로바이옴 연구는 고위험군 선별, 증상 악화 및 조절 지표, 치료제 개발 등에 실질적으로 임상에서 활용될 수 있는 결과를 도출할 것으로 기대된다. 이와 관련하여 질병관리본부는 호흡기알레르기질환의 예방, 관리 및 치료에 적용 가능한 마이크로바이옴 상호작용(interaction) 연구의 활성화를 위하여 2015년에 ‘마이크로바이옴과 만성호흡기알레르기질환 간의 상호작용 연구를 위한 로드맵 개발’ 과제를 통하여 국내외 호흡기알레르기질환에서 마이크로바이옴 연구동향을 파악하고 관련 전문가의 기술수요조사를 수행하여 천식, 만성폐쇄성폐질환, 만성 비부비동염, 알레르기 비염, 아토피피부염 등 국내 호흡기알레르기질환에서 마이크로바이옴 연구의 필요성 및 추진방향을 제시한 바 있다[8,17].


<참고문헌>

1. Seo JS, Rhie A, Kim J, Lee S, Sohn MK, Kim CU, Hastie A, Cao H, Yun JY, Kim J, Kuk J, Park GH, Kim J, Ryu H, Kim J, Roh M, Baek J, Hunkapiller MW, Korlach J, Shin JY, Kim C, 2016. De novo assembly and phasing of a korea human genome. Nature Oct 5. 538(7624): 243-247.
2. National Institutes of Heath, National Human Genome Project Research Institute. 2016. https:// www.genome.gov/12011238/an-overview-of-the-human-genome-project/
3. Turnbaugh PJ, Ley RE, Hamady M, Fraser-Liggett C, Knight R, Gordon JI. 2007. The human microbiome project: exploring the microbial part of ourselves in a changing world. Nature Oct 18; 449(7164):804-810.
4. Lederberg J, McCray AT, 2001. ‘Ome sweet ’omics-- a genealogical treasury of words. Scientist 15[7]:8-10.
5. Uresll LK, Metcalf JL, Parfrey LW, Knight R. 2012. Defining the human microbiome. Nutr Rev 70(suppl 1):S38-S44.
6. Grice EA, segre JA. 2012. The human microbiome: our second genome. Annu Rev Genomics Hum Genet 13:151-170.
7. O’Hara AM and Shanahan F. 2006. The gut flora as a forgotten organ. Embo Rep. 7(7):688-693.
8. Choi S, Cho SH, Yi H. 2016. Human microbiome studies in Korea. Allergy Asthma Respir Dis. 4(5):311-320.
9. 통계청. 2016. 2015년 사망원인통계
10. Bager P, Wohlfahrt J, Wsetergaard T. 2008. Caesarean delivery and risk of atopy and allergic disease: meta-analyses. Clinical and Experimental Allergy 38:634-642.
11. Abrahamsson TR, Jakobsson HE, Andersson AF, Bjὅrksten B, Engstrand L, Jenmalm MC. 2014. Low gut microbiota diversity in early infancy precedes asthma at school age. 44:842-850.
12. Murgas Torrazza R, Neu J. 2011. The developing intestinal microbiome and its relationship to health and disease in the neonate. J Perinatol 31 Suppl 1:S29-34.
13. Russell SL, Gold MJ, Hartmann M, Willing BP, Thorson L, Wlodarska M, et al. 2012. Early life antibiotic-driven changes in microbiota enhance suscepti\-bility to allergic asthma. EMBO Rep 13:440-7.
14. Marsland BJ, Gollwitzer ES. Host-microorganism interaction in lug disease. 2014. Nature Review Immunology 14:827-835.
15. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, Peaper DR, Ho JH, Murray TS, et al. 2011. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci U S A. 108:5354-5359.
16. Pérez-Losada M, Castro-Nallar E, Bendall ML, Freishtat RJ, Crandall KA. 2015. Dual tranomic profiling of host and microbiota during health and disease in pediatric asthma. PLoS One 10:e0131819.
17. Kim BK, Rhee CK, Jung JY, Kang HR, Cho SH. 2016. Current status of microbiome research in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Allergy Asthma Respir Dis. 4(5):321-327.
18. Huang YJ, Boushey HA. 2015. The microbiome in asthma. J Allergy Clin Immunol 135(1):25-30.
19. Garcia-Nuñez M, Millares L, Pomares X, Ferrari R, Pérez-Brocal V, Gallego M, et al. 2014. Severity-related changes of bronchial microbiome in chron\-ic obstructive pulmonary disease. J Clin Microbiol 52:4217-23.
20. Sze MA, Utokaparch S, Elliott WM, Hogg JC, Hegele RG. 2015. Loss of GD1-positive Lactobacillus correlates with inflammation in human lungs with COPD. BMJ Open 5:e006677.
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