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한국인칩을 이용한 정밀의료 응용: 약물유전체연구 분야
  • 작성일2016-11-03
  • 최종수정일2016-11-03
  • 담당부서형질연구과
  • 연락처043-719-8870
  • 3,423

한국인칩을 이용한 정밀의료 응용: 약물유전체연구 분야
질병관리본부 국립보건연구원 유전체센터 형질연구과
윤준호, 김영진, 문상훈, 김봉조*

*교신저자: kbj6181@cdc.go.kr / 043-719-8870


Abstract
Korea Biobank Array Application to Precision Medicine: Pharmacogenomics
Division of Structural and Functional Genomics, Center for Genome Science, NIH, CDC
Yun Jun Ho, Kim Young Jin, Moon Sanghoon, and Kim Bong-Jo

Precision medicine is an emerging field in medicine for disease diagnosis and prevention with genetic information, environmental factors, and lifestyle. Pharmacogenomics, one of the research fields regarding precision medicine, is the study of genetic variations that influence an individual response to drugs. Genetic variation is known for affecting drug pharmacokinetics through modulation of drug absorption, distribution, metabolism, and elimination (ADME). However, drug reaction by genotype discrepancy may either be toxic or non-efficacious, individually. Therefore, it is very important to identify genetic variants responsible for drug response variations. Personal information of previously known pharmacogenomic variants can be obtained by genotyping Single Nuclotide Polymorphism (SNP) chips. For example, Affymetrix, Drug Metabolism Enzymes and Transporter (DMET) chip, contains 1,936 variants of 231 pharmacogenomic variants. Recently, the Korean National Institute of Health, KCDC designed the Korea Biobank array (KCHIP) that contains tagging SNPs that maximizes genomic coverage based on the Korean genomic structure. Particularly, it contains functional SNPs, such as, nonsynonymous, expression quantitative trait loci (eQTL), disease associated SNPs and also contains about 2,000 pharmacogenomic variants. In this short communication, pharmacogenomics will be introduced along with SNP microarrays, such as, DMET and Korea Biobank Array.


I. 들어가는 말

인간은 서로 간 99% 이상의 동일한 유전정보를 가지고 있으나, 약 1%는 서로 다른 유전정보를 가지고 있다. 이렇게 서로 다른 유전정보를 가지고 있는 것을 유전변이(genetic variation)라고 하며 키, 눈동자, 머리카락 등의 표현형과 다양한 질병에 영향을 주는 것으로 알려져 있다. 인간의 유전정보는 4개의 염기(Base)로 이루어진 Deoxyribonucleic acid(DNA)에 담겨 있으며, 인간게놈 프로젝트에서 10년에 걸쳐 해독했던 인간 유전정보는 최신 염기서열분석기법으로 1주일 안에 해독이 가능할 정도로 지난 10여년간 관련 기술은 급속도로 발전했다. DNA 분석 기술의 발전과 더불어 유전정보와 질병 간의 관계에 대한 생물학적인 지식이 축척됨에 따라 개인의 고유한 유전적 특징을 고려한 질병의 예방, 발견, 진단, 치료 및 건강관리 등 임상 적용에 대한 관심이 높아지고 있다.
2015년 1월 30일 미국은 국민 건강 및 질병 치료개선을 위한 정밀의료계획(Precision Medicine Initiative)을 발표했다. 정밀의료란 개인의 유전정보, 임상정보, 생활환경 및 습관 정보 등을 고려하여 환자에게 최적의 맞춤형 의료를 제공하는 행위이다. 이에 발맞추어 영국, 일본 등 다수의 유전체 분야 선진국들은 각국의 정밀의료 실행 계획을 발표하고 추진 중에 있다. 한국은 미국과 상호 공동 협력의지를 확인하고, 이를 적극 추진하기 위해 2015년 10월 16일 한-미 정밀의료 연구 협력의향서(LOI, Letter Of Intent)를 체결하였다. 2016년 3월에는 보건복지부, 국립보건연구원, 국립암센터, 한국보건산업진흥원 등이 협업하여 정밀의료 사업을 추진하고 있다.
정밀의료를 실현하기 위해서는 수십만명 이상의 대규모 코호트 코호트는 고대 로마 군대의 한 단위를 가리키던 말로, 역학 분야에서 쓰이는 정의로는 어떤 특성을 공유하는 많은 사람들의 모임을 일컫는다. 예를 들면 1950년 출생자 코호트, 미국 Framingham 지역 거주민 코호트 등이 있다. 코호트 연구로부터 얻은 대표적인 연구 결과로는 영국 British Doctors Study로부터 밝혀낸 ‘담배는 폐암의 원인’ 등이 있다.
참여자를 대상으로 연구하여 근거정보를 확보하고 검증된 정보를 임상에 적용해야 하는 어려움이 있기 때문에 단기간에 목적을 달성하기는 어렵다. 정밀의료를 점진적으로 적용하기 위해서는 단계적인 전략이 필요하며, 단기적으로 목표를 달성하기 위한 분야로 약물유전체와 암유전체가 관심을 받고 있다.
특히 약물유전체 기반의 정밀의료 연구는 향후 약물 부작용 방지, 약물 처방의 효율성을 높여 사회경제적 부담을 줄일 수 있을 것으로 기대되고 있다. 약물유전체는 유전적 요인을 고려하여 개인에게 가장 적절한 약을 가장 적절한 용량으로 투여하는 방법에 대해 연구하는 분야다. 현재 사용되고 있는 대부분의 약물들은 30~50% 환자에서만 효과를 보이고 있고 인종 차이에 따라 효과나 부작용이 다르다는 문제도 있다. 미국의사협회는 의사의 처방에 따라 약물을 제대로 복용하더라도 연간 200만 명의 환자들이 심각한 약물 부작용을 경험하며 이중 10만 명은 결국 사망한다고 보고하였다[1]. 2000년 미국의 경우 1, 2차 의료기관 외래환자를 기반으로 연구한 결과 약물 부작용 관련 유병률과 사망률에 대해 소요된 직접비용은 195조원으로 추정 되었으며, 1995년에 의약품 문제 관련 비용 87조원의 2배가 넘는 수치로, 부작용 및 사망관련 비용이 기하급수적으로 증가하고 있는 추세이다[2]. 또한 2008년 미국에서 처방된 의약품 3,504조원 중 1,470조원(49.7%)는 약효가 없었다라는 발표가 있었다. 식품의약품안전처에 따르면 한국의 경우 2015년에 보고된 약물 부작용 건수는 19만 8,037건이며 지속적인 증가세를 보인다고 한다[3].
약물 유전체 연구를 할 수 있는 방법으로는 차세대염기서열분석법(Next Generation Sequencing: NGS), SNP 마이크로어레이 칩(Single Nucleotide Polymorphism Microarray Chip: SNP Chip) 등이 있다. NGS는 1990년부터 약 10년간 인간게놈프로젝트를 통해 해독한 30억 개의 염기서열을 일주일안에 확보할 수 있는 획기적인 유전체 분석 방법이다. 그러나 현재 기술력으로는 SNP Chip과 비교했을 때 많은 실험 비용과 분석을 위한 높은 수준의 컴퓨터 계산력 및 전문인력이 필요하기 때문에 연구의 목적에 따라 선택적으로 사용되고 있다. SNP Chip은 많은 연구를 통해 알려져 있는 수십만 개 이상의 유전변이를 포함하고 있으며, NGS에 비해 낮은 실험 비용과 낮은 수준의 컴퓨터 계산력을 요구하기 때문에 이미 알려져 있는 유전정보를 대상으로 연구를 하는 경우에는 NGS보다 더 효율적으로 사용할 수 있다. 약물 유전체 분석에 특화된 SNP Chip에는 Affymetrix사에서 개발한 DMET(Drug Metabolism Enzymes and Transporters) microarray chip이 있다. DMET칩은 한 개의 칩에 약물대사에 관련된 231개 유전자에 위치해 있는 1,936개의 유전변이 정보가 있다. 최근 국립보건연구원에서는 한국인 유전체연구에 최적화된 한국인칩(KCHIP) 질병관리본부 국립보건연구원에서 개발한 한국인 질병 유전체 연구에 최적화된 유전체칩(한국인칩, Korea Biobank Array; KCHIP)으로 약 83만개의 유전변이를 가지고 있으며 이중 20만개는 단백질 기능 영향 유전변이로 구성되어 있다. (주간건강과 질병 제8권 제29호, 2015.07.16.)
을 개발하였다. 한국인칩에도 약물유전체 관련 약 2천개의 유전변이가 포함되어 있는데 그 중 DMET과 동일한 981개의 유전변이를 포함하고 있어 약물유전체 분야에서 한국인칩의 활용 가치가 높을 것으로 기대된다. 본 글에서는 정밀의료 약물유전체 분야에 활용 가능한 DMET칩, 한국인칩 등 유전체칩을 이용한 약물 유전체 전반에 대해 소개하고자 한다.


II. 몸 말

각 개인에 따라 약물반응에 관련된 유전정보가 다르기 때문에 약의 효과와 독성 등에 의한 부작용도 다르게 나타난다. 개인의 약물반응에 관련된 유전정보를 분석하면 적합한 약물, 약물의 용량, 투여 주기 등 가장 효율적이고 효과적인 약물처방이 가능하게 된다. 인간 유전정보를 구성하고 있는 유전변이 중에 가장 많이 존재하는 것은 단일염기다형성(Single Nucleotide Polymorphism, SNP)이며 현재까지 약 1억 5천만개 이상이 발굴되었다 dbSNP website: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/SNP/index.html
. 최근 10년간 SNP 연구를 통해 다양한 질환, 약물 반응 등에 관련된 SNP이 발굴되었다. 예를 들면 한 개인이 가지고 있는 하나의 SNP은 부모로부터 받은 두 개의 대립형질(allele)로 이루어져 있어서 아버지에게서 ‘A’ 대립형질, 어머니에게서 ‘C’ 대립형질을 받게 되면 ‘A/C’로 표현된다. 약물유전체 연구에서는 이러한 조합에 따라 나타날 수 있는 ‘A/A’를 가지고 있는 사람들의 집단, ‘A/C’ 집단, ‘C/C’ 집단의 약물 반응을 비교하여 어떤 집단이 효과나 부작용을 보이는지 분석한다.
미국에서 2000년 당시 9살이던 마이클 아담스-콘로이라는 어린이는 통상적인 용량의 플루오세틴(프로작:prozac)을 복용한 후 사망하는 사건이 있었다. 사망원인은 그 어린이가 단일산화효소(monooxygenase)인 Cytochrome P450 효소의 아류형 중 하나인 CYP2D6 저대사군 CYP2D6효소의 기능이 정상인에 비하여 현저하게 낮은 사람. 효소의 대사능 정도 차이에 따라 저대사군(poor metabolizer), 중간대사군(intermediate metabolizer), 빠른대사군(extensive metabolizer), 초급성대사군(ultrarapid metabolizer)로 구분됨.
이라는 것이었다[4]. CYP2D6 저대사군은 동양인에서는 1% 미만으로 발견되는 반면에 서양인은 6% 이상으로 높게 나타나는 것으로 알려져 있다. 반면에 Cytochrome P450 효소의 다른 아류형인 CYP2C19의 저대사군의 경우에 동양인에서는 16%로 높게 나타나는 반면, 서양인에게서는 1% 미만으로 보고되고 있다[5,6](Table 1). 만약 의사가 플루오세틴을 처방할 때 환자의 유전자 타입을 알았고, 유전자 타입 별로 약효가 다르게 나타날 수 있다는 것을 알았다면 위와 같은 사고를 미연에 방지할 수 있었을 것이다.



검증된 약물 유전체마커는 유전변이 타입에 따라 약물을 처방하는데 중요한 지표가 될 수 있기 때문에 바로 임상에 적용할 수 있다는 장점이 있다. 현재까지 밝혀진 약물관련 유전변이 정보는 PharmGKB https://www.pharmgkb.org/
와 같은 데이터베이스에서 열람이 가능하다. Affymetrix사에서는 이렇게 알려진 약물관련 유전변이 정보를 하나의 칩에서 확인 할 수 있는 DMET 칩을 개발했다. 한국에서는 질병관리본부 국립보건연구원에서 개발한 한국인칩에 약물 반응 관련 유전변이 정보가 포함되어 있다. 이 두 칩에는 약물이 체내에 투여된 후 여러 주변 조건과 시간의 흐름에 따라 체내에서 이동하며 일어나는 기전(ADME: 흡수(Absorption), 분포(Distribution), 대사(Metabolism), 배설(Extrection))에 연관된 약물관련 유전변이들이 포함되어 있다. DMET은 총 231개의 유전자 위에 있는 1,936개의 약물관련 유전변이를 포함하고 있다. 질병관리본부 국립보건연구원은 2014년에 ‘한국인칩사업’을 시작하여 한국인칩을 제작하고 2018년까지 약 20만명의 한국인 유전체정보 생산을 목표로 하고 있다. 한국인칩은 한국인 유전체정보(빈도 5% 이상 유전변이의 경우)를 약 95% 이상 대표할 수 있도록 설계되었으며 약 20만개의 단백질 기능에 영향을 주는 유전변이가 포함되어 있다. 현재까지 알려진 약물관련 유전변이는 약 2,000 개를 포함하고 있으며 이중 216개의 유전자 위에 있는 981개는 DMET과 동일한 정보를 가지고 있다(Table 2).
DMET과 한국인칩은 한 사람의 DNA가 준비된 경우에 실험과 분석 후에 결과를 받는데 약 일주일의 시간이 소요된다. DMET은 하나의 샘플 당 약 100만원의 실험 비용으로 약 2천개의 유전변이 정보를 확보할 수 있다. 한국인칩의 경우 약 7배 정도 더 저렴한 비용으로 약물반응 관련 유전정보 약 2천개를 포함한 약 83만개의 유전변이 정보를 확인 할 수 있기 때문에 연구에 활용하기에 더 효율적이다. 또한 칩에 포함되는 최신 유전정보를 지속적으로 업데이트 중에 있다. 그러나 DMET은 약물유전체 분야에서 이미 검증된 칩이나 한국인칩은 향후 지속적인 연구를 위해서 약물유전체연구, 임상 적용 등 검증과 관련 절차가 필요한 실정이다. 질병관리본부 국립보건연구원에서는 약 100명 이상의 유전체 분야 전문가가 참여하는 한국인칩 컨소시엄을 지원하고 있다. 향후 한국인칩 컨소시엄에서 다양한 약물유전체 연구를 통해 한국인칩의 약물유전체 활용성을 검증하고 발굴된 유전변이를 한국인칩 업데이트에 활용할 수 있을 것으로 기대된다.


III. 맺는 말

인간 유전체 프로젝트 이후 유전체 분석기술은 눈부시게 발전해왔고, 분석에 필요한 비용 또한 급격하게 하락하고 있는 추세이다. 이에 발맞추어 개인의 유전정보에 따라 효율적인 치료방법을 사용하려는 시도 또한 늘어가고 있다. 정밀의료를 실현하기 위해서는 수십만 명 이상의 개인의 유전체 정보뿐만 아니라 생활습관 정보, 개인의 의무기록 정보 와 이를 해석하기 위한 빅데이터 분석기술 등이 필요하기 때문에 앞으로 지속적인 연구가 필요하다. 약물유전체 연구는 치료 중 발생하는 약물부작용을 최소로 하고, 치료에 불필요한 약제비나 치료비를 줄일 수 있고, 임상에서 바로 적용할 수 있기 때문에 정밀의료의 가장 단기적인 목표이며 암 유전체 연구와 더불어 정밀의료시대로 가기위한 첫 번째 디딤돌이 될 수 있을 것이다. 특히 질병관리본부 국립보건연구원에서 제작한 한국인칩에 약물 반응 관련 유전정보를 포함하는 등 국내의 관련 기반 기술과 인프라가 갖추어져 있어 향후 관련 연구 활성화에 따라 정밀의료 약물유전체 연구가 더욱 활성화 될 수 있기를 기대해 본다.


Ⅳ. 참고문헌

1. Lazarou J. et al. Incidence of adverse drug reactions in hospitalized patients: a meta-analysis of prostective studies. JAMA 1998; 279(15):1200-1205.
2. Ernst FR. et al. Drug-related morbidity and mortality: updating the cost-of-illness model. J Am Pharm Assoc 2001; 41(2):192-9.
3. 데일리팜 2016-03-24 “작년 약물 부작용 19만 8천건 ..보고량 8% 늘어”
4. 의약품평가자를 위한 약물유전체학. 식품의약품안전평가원.December, 2008.
5. J.Rosemary et al. The Pharmacogenomics of CYP2C9 and CYP2C19: Ethnic Variation and Clinical Significance. Current Clinical Pharmacology 2007; (2)93-109.
6. Matthew J. et al. Innovative Epilepsy Therapies for the 21st Century - Part 3. Medscape. http://www.medscape.org/viewarticle/416471_2, 2016.
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