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메르스바이러스 항체 치료제 개발 동향
  • 작성일2016-09-08
  • 최종수정일2016-09-08
  • 담당부서호흡기바이러스과
  • 연락처043-719-8220
  • 5,216

메르스바이러스 항체 치료제 개발 동향

질병관리본부 국립보건연구원 감염병센터 호흡기바이러스과
이한샘, 김성순*
*교신저자: sungskim63@korea.kr / 043-719-8220

Abstract
Trend in Human Therapeutic MERS-CoV Antibody Development
Division of Respiratory Viruses, Center for Infectious Diseases, NIH, CDC
Lee Hansaem, Kim Sungsoon
BACKGROUND: After the Middle East respiratory syndrome coronavirus (MERS-Cov) outbreak in South Korea in 2015, the development of safe and effective therapeutics for the infection has become an urgent need. Although the several treatment methods using antiviral drugs and recombinant interferons were used to treat MERS-CoV-infected patients, adverse effects of those treatments were reported. Those treatments were known to be ineffective to the MERS-CoV patients suffering from severe pneumonia.
SUMMARY: Recently, it was found out that the human monoclonal antibodies emerged as safe and effective therapeutic molecules to block the severity of infectious diseases. As molecular technology was developed rapidly, the various advanced techniques expedited the generation of monoclonal antibodies as bio-drugs. Hence, we have been introducing the molecular techniques and researches for the development of human MERS-CoV antibodies.


들어가는 말

2012년 9월 중동 지역을 중심으로 처음 발생한 중동호흡기증후군(Middle East respiratory syndrome, MERS, 메르스)은 현재 27개국으로 확산되어, 전 세계적으로 1,791명의 확진환자와 640명(WHO, '16.7.25일 기준)의 사망자를 일으켜 치사율이 약 40%에 이르는 고위험 질환이다[1](Figure 1).
우리나라에서는 2015년 5월, 중동에서 귀국한 첫 메르스 환자가 발생 이후, 중동호흡기증후군 코로나바이러스(MERS-CoV, 메르스바이러스)가 병원을 기반으로 빠르게 확산되어 종결 시점까지 국내 총 186명의 확진환자와 38명의 사망자(사망율 20.4%)가 발생하였다[2].
메르스바이러스는 베타 코로나바이러스에 속하며, 11개의 ORF를 가진 양성의 단일가닥 RNA 바이러스이다. 유전적으로 2003년 전 세계적으로 총 8,098명 확진자와 774명의 사망자를 냈던 중증호흡기증후군(severe acute respiratory syndrome, SARS) 병원체인 SARS 코로나바이러스와 매우 밀접한 관계를 갖고있다[3](Figure 2). 메르스바이러스는 S 단백질을 이용해 사람의 DPP4(Dipeptidyl peptidase 4) 수용체에 결합하여 세포내 침투가 이루어지는 것으로 알려져 있다[4]. 중동과 국내 메르스 발생(outbreak)을 기초로 동물(낙타)과 사람간의 인수 감염, 사람 간 감염 경로, 병원내 감염 등이 규명되고 있다[5,6]. 현재까지 국내외적으로 허가된 메르스 백신과 치료제는 전무한 상황이다.
메르스바이러스에 대한 치료는 면역조절 인자인 인터페론과 항바이러스제인 리바비린(Ribarvirin) 혹은 로피나비어(lopinavir)와 같은 약물을 사용하는 것이 일반적인 권고사항이다[7,8]. 그러나 인터페론과 리바비린의 경우, 골수 기능 저하, 빈혈, 바이러스 돌연변이 등 부작용을 일으켜 안전성을 우려하는 보고가 있다[9]. 또한 원숭이 모델에서는 인터페론과 리바비린의 병용투여가 메르스 치료 효과를 보였지만[10], 실제 임상에서는 메르스 환자들에게 큰 효과를 보이지 못하여[11] 보다 안전하면서 효과적인 메르스 치료제 개발이 요구되고 있다.
우리나라는 메르스바이러스 감염이 종식 된 이후 추가 발생은 없지만, 중동 국가에서는 지속적으로 발생하고 있어 공중 보건 정책적으로 메르스바이러스 재유입에 대비를 강화하고 있다. 이 글에서는 메르스 대응을 위한 국내외 메르스바이러스 항체 치료제 개발을 소개하고자 한다.


몸말

FDA 승인을 받은 약품들 중 메르스바이러스 연구로 사용된 약물은 사이클로스포린(ciclosporin), 마이코페놀산(mycophenolic acid), 클로로퀸(chloroquine), 클로르프로마진(chlorpromazine), 로페라미드(loperamide), 로피나비어(lopinavir) 등으로, 이 약물들이 in vitro 세포 실험에서는 바이러스의 증식 억제에 효과적이었던 반면 메르스 환자 임상 실험에서는 그 효과가 증명 되지 않았다[12].
반면, 완치환자의 혈청과 메르스바이러스 특이 항체를 사용한 경우 세포 실험과 동물 실험에서 안전성과 효과적인 측면에서 고무적인 결과를 얻어, 현재 사우디아라비아와 미국 NIH가 공동으로 임상 실험 중에 있다[13]. 따라서 메르스바이러스 치료제 개발에 대한 앞으로의 전망은 효과적으로 바이러스 증식을 막으면서 중증, 면역저하, 기저질환 환자들에게도 사용 가능한 생물학적으로 안전한 치료용 항체 개발이 유력할 것이다.
치료용 항체는 의약품 개발 중에서 가장 빠른 성장세를 보이고 있다. 1975년 Kohler and Milstein에 의해 개발된 하이브리도마 융합기술(hybridoma fusion technique)과 생쥐 단클론 항체(monoclonal antibody)를 유전자 조작을 통해 인간화시키는 '인간화 항체(humanized antibody)' 제작이 가능해짐에 따라 단클론 항체의 대량 생산이 가능해져 치료용 항체가 임상에 적극적으로 활용될 수 있는 기틀이 마련되었다.
항체 개발 기술도 점점 발전하여 기존 유전자 변형 동물에게 항원 물질을 장기간 면역화시킨 후 얻은 하이브리도마 융합 기술보다는 1) 약 1010개 이상의 방대한 인간 B세포 항체 유전자 라이브러리를 가진 파아지 발현 기술(phage display)로 쉽게 높은 친화력을 가진 항체 후보물들을 짧은 기간 내 선별하거나, 2) 병원체에 감염된 환자의 병원체 특이 항체를 가진 B 단세포를 분리하여 그 단클론항체의 유전자를 클로닝 및 발현하는 혁신적인 기술이 소개되었다. 이로 인해, 병원체 중화능을 가진 인간 항체를 바로 B세포로부터 선별할 수 있게 되면서, 기존에 1년 이상 소요되던 항체 개발 기간이 최단 3개월로 단축되었다[14](Figure 3). 그러므로 최근 전세계의 많은 제약회사들과 연구소들은 특이 항원에 신속하게 반응하는 사람 기억(memory) B 세포 분리법과 분리된 세포로부터 획득한 단클론항체 유전자 cDNA library를 이용한 단클론항체 생산 기술들을 많이 이용하는 추세이다.
1994년 항체 치료제가 처음으로 출시 된 이래 현재까지 30여 종의 치료용 항체가 FDA의 승인을 받았다. 시장규모는 2007년에 약 270억불로 매년 10억불 이상 증가하는 규모로 크게 성장하고 있다. 저분자 합성 신약의 20배 성장률을 보인 치료용 항체 신약은 인체에 존재하는 IgG와 물리화학적 성질이 매우 유사하여 안전성측면에 장점이 있어 임상 실험에서부터 판매 허가를 받기까지 성공률은 25-29% 정도로 높다.
바이러스 항체 치료제로는 A형 인플루엔자 바이러스용 CR6261, Diridavumab, Firivumab, 호흡기세포융합바이러스(respiratory syncytial virus, RSV)용 Felvizumab, Motavizumab, Palivizumab(Synagis), B형 간염 바이러스(hepatitis B virus)용 Exbivirumab, Libivirumab, 광견병 바이러스(rabies virus)용 Foravirumab, Rafivirumab, cytomegavirus용 Regavirumab, Sevirumab가 있다.
국내에서도 인플루엔자 중화항체 치료제를 개발했던 셀트리온 바이오기업이 국내 메르스환자들의 메르스바이러스 특이 B세포를 분리해내어 메르스바이러스 단클론항체 치료제를 개발 중이다. 현재 전세계적으로 임상 단계이거나 허가된 MERS-CoV 단클론항체는 아직 전무한 상태이다. 그러나 세포 실험과 동물 실험을 통해서 꾸준히 MERS-CoV의 Spike(S) 단백질을 대상으로 한 단클론항체의 항바이러스 효과가 고무적으로 보고되고 있다. 중국 푸단대와 미국 국립보건원(National Institutes of Health, NIH) Dimitrov 박사팀이 S 단백질의 RBD 구조 연구를 바탕으로 공동으로 개발한 단클론항체 'm336'이 가장 주목받고 있다[15]. 건강한 혈액 공여자로부터 분리한 B세포에서 cDNA를 다량 만들고 파아지 발현 기술(phage display)을 통해 MERS-CoV RBD (360-601 아미노산) 부분에 강하게 결합하는 단클론항체들을 선별했다. 그 중 m366이 RBD에 대해 가장 높은 친화도와 중화능을 보였다. 바이러스가 세포에 감염되는 것을 막는 항체이다 보니 임상에서도 부작용 없이 항바이러스 효과가 있을 것이라 예상된다. 미국 하버드 대학과 스웨덴 Humabs Biomed SA에서도 MERS-CoV 단클론항체 치료제를 활발히 연구 중이며, 세포 실험에서 메르스 슈도바이러스와 메르스바이러스를 대상으로 성공적으로 억제능을 확인하였다(Table 2)[16].
임상 결과가 나오기 위해서는 수년간의 연구가 더 필요하지만, 2014년 서아프리카를 강타해 28,637명의 환자와 11,315명의 사망자를 초래한 에볼라바이러스의 경우, WHO 조건부 허락으로 임상 시험 없이 긴급히 에볼라 감염 환자에게 투여되었던 단클론항체 ZMapp(미국 Mapp biopharmaceuticals)의 사례가 있다. 이처럼 한 나라 뿐만 아니라 40%의 높은 치사율로 전세계의 보건을 위협하는 메르스바이러스의 경우, 더욱 항체 치료제 개발이 우선시 되어야할 것으로 보인다.


맺는 말

2002년부터 2003년까지 SARS, 2003년 조류인플루엔자, 2009년 신종플루, 2012년과 2015년의 MERS 등 최근 10년간 신·변종 바이러스에 의한 감염병의 유행이 지속적으로 발생하고 있다. 국내·외 잦은 교류로 인해 신·변종 바이러스의 감염병 발생은 전세계로 매우 빠르게 전파가 진행되는 양상을 볼 수 있다. 2009년 신종플루 당시 국내 확진 환자가 약 75만 명이였으며, 214개국으로 확산되는 속도가 기존 보고에 비해 4배 이상 빠른 것으로 보고되었다. 최근 심각한 사회문제로 대두된 원인불명폐렴의 경우 2001년 9만 건에서 2010년 22만 건으로 증가하고 있다. 또한, 기후변화질환, 결핵, 인수공통질환 등 증가하는 추세이며, 매개체전파질환, 수인성질환, 알레르기질환, 환경성 질환 및 폭염 등 기상재해 질환 등의 잠재적 증가가 예상된다.
메르스와 같은 신종 감염병이 전 세계가 적극 대응해야 하는 보건안보의 문제로 인식되면서 국가 차원에서도 메르스 치료제 개발을 위한 연구가 중요하다고 인식되었다. 현재 임상 치료제로 사용되고 있는 인터페론, 리바비린 등의 항바이러스제들은 메르스바이러스 임상적 근거가 희박하고 부작용이 많기 때문에 환자에게 더욱 안전하고 치료 효과를 높일 수 있는 메르스 항체 치료제 개발이 필요한 시점이다. 메르스 항체 치료제는 향후 기저 질환은 가지고 있거나, 면역력이 저하되어 치사율이 높은 메르스 중증 환자들에게도 부작용 없이 생존율이 높은 치료를 받게 될 것이라고 예상한다.
메르스 예방 백신, 치료제는 주로 미국 NIH와 일부 다국적 제약회사 주도로 연구개발이 진행 중이나, 여러 국가에서 높은 치사율로 전세계 보건을 위협하는 MERS-CoV의 경우, 사람 B 세포로부터 분리 및 선별한 사람 단클론항체를 개발하여 부작용 없이 안전하게 긴급히 사용될 수 있도록 국가 차원의 연구개발이 수행 될 필요가 있다.
우리나라는 2015년 메르스 발생으로 메르스에 대한 여러 가지 정보와 지식, 자원을 확보하였다. 현재 질병관리본부는 2015년 10월 미국 NIH와 의향서를 체결 후, NIH의 협조 하에 항체 핵심 기술들을 확충하고, 국내 연구소들과 협력하여 국내 메르스바이러스 분리주와 풍부한 임상 자원들을 바탕으로 공중 보건 위기 대응에 적극 활용할 수 있는 메르스바이러스 항체 개발 연구를 진행하고 있다.


참고문헌

1. www.who.int/emergencies/mers-cov/en
2. http://www.mers.go.kr
3. Graham RL, Donaldson EF, and Baric RS. A decade after SARS:strategies for controlling emerging coronaviruses. Nature Review Microbiology, 2013, 11. p836-848
4. Wang N, Shi X, Jiang LJ, Zhang S, Wang D, Tong P, Guo D, et al. Structure of MERS-CoV spike receptor-binding domain complexed with human receptor DPP4. Cell Research. 2013:23:986
5. www.cdc.gov/sars/about/fs-SARS.html
6. H Y Park, E J Lee, Y W Ryu, et al. Epidemiological investigation of MERS-CoV spread in a single hospital in South Korea, May to June 2015, EuroSurveill. 2015;20(25):pii=21169.
7. Public Health England, ISARIC, Treatment of MERS-CoV Information for Clinicians. Clinical decision-making support for treatment of MERS-CoV patients 2015. Sep. 5. ver 3.0.
8. 정용필, 송준영, 서유빈 et al. MERS-CoV 항바이러스제 치료지침. Infection & Chemotherapy. 2015.
9. Contreras AM, Hiasa Y, He W et al. Viral RNA Mutations Are Region Specific and Increased by Ribavirin in a Full-Length Hepatitis C Virus Replication System, 2002, Journal of Virology, 76, 17, p8505-8517.
10. Falzarano D, Wit E, Rasmussen AL et al. Treatment with interferon-a2b and ribavirin improves outcome in MERS-CoV–infected rhesus macaques. Nature Medicine, 2013, 19, 10, p1313- 1318.
11. Al-Tawfiq JA, Momattin H., Dib J et al. Ribavirin and interferon therapy in patietns infected with the Middle East respiratory syndrome coronavirus:an observational study, International Journal of Infectious Diseases 2014., 20, p42-46.
12. Chan JFW, Chan KH, Kao RYT et al. Broad-spectrum antivirals for the emerging Middle East respiratory syndrome coronavirus. Journal of Infection, 2013, 67, p606-616.
13. https://clinicaltrials.gov
14. Nelson AL, Dihimolea E, Reidert JM. The growth and potential of human antiviral monoclonal antibody. Nature Biotechnol. 2007, 25, p1421-1434.
15. Ying T, Du L, Ju TW et al. Exceptionally Potent Neutralization of Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus by Human Monoclonal Antibodies. Journal of Virology, 2014, 88, 14, p7796-7805.
16. Uyeki TM, Erlandson KJ, Korch G et al. Development of Medical Countermeasures to Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus. Emerging Infectious Disease 2016, 22(7), e1-e11.
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