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국내 혈관질환의 예방, 관리 및 극복을 위한 혈관내피세포 기능 저하 연구
  • 작성일2015-12-31
  • 최종수정일2016-01-15
  • 담당부서감염병감시과
  • 연락처043-719-8650
  • 4,411
국내 혈관질환의 예방, 관리 및 극복을 위한 혈관내피세포 기능 저하 연구


질병관리본부 국립보건연구원 생명의과학센터 심혈관, 희귀질환과
김근영, 박현영*
*교신저자(Correspondence): hypark65@korea.kr
043-719-8650

Abstract

Current status of studies regarding endothelial cell dysfunction for the prevention, management and treatment of vascular diseases in Korea

Division of Cardiovascular and Rare Disease, Center for Biomedical Sciences, KNIH, KCDC
Geun-Young Kim, Hyun-Young Park

Background
Vascular endothelial cells line the entire circulatory system and maintain the vascular tone and blood fluidity. Endothelial dysfunction plays a critical role in the development of various human diseases including atherosclerosis. Since the recognition of endothelial cell physiology, many studies have been conducted to understand the relationship between endothelial cell dysfunction and vascular diseases.
Current status
Previous studies identified several risk factors of vascular diseases. Oxidized low density lipoprotein and inflammatory cytokines induce vascular inflammation, as well as endothelial cell apoptosis. Advance glycosylation end products generated by glycosylation of protein or lipid in hyperglycemic environment contribute to the development of vascular diseases in diabetics. Recent studies showed that disturbed blood flow is a critical factor of endothelial dysfunction in atherosclerosis. We have identified that the coronin 1A protein is expressed in endothelial cell and regulates the tumor necrosis factor α-induced endothelial cell apoptosis by modulating the expression of p38β.
Prospective future
Considering that Korea is projected to become a super-aged society and expected to suffer from ageing-related diseases, it is important to reduce the vascular risk factors and maintain healthy blood vessels. Therefore, studies on how to prevent, manage and overcome vascular diseases should be continued.

Ⅰ. 들어가는 말

동맥경화로 대표되는 심혈관질환은 암과 더불어 우리나라에서의 가장 주요한 사망원인으로 여겨지고 있다. 특히 식생활의 서구화로 인한 고칼로리 음식 섭취 및 운동부족 등으로 야기된 혈관내피세포의 기능 저하와 이로 인한 혈관의 기능 장애가 주요한 원인으로 인식되고 있다. 혈관의 기능 저하는 뇌졸중, 당뇨병, 만성적 신장질환 등 다양한 질병을 야기하는 것으로 알려져 있기에(Figure 1) 건강한 혈관을 유지하기 위한 많은 연구가 진행 중에 있다. 본 원고에서는 혈관내피세포에 대해 알아보고 이 세포들의 기능장애를 유도하는 요인 및 이를 제어하기 위한 본 연구팀의 연구 결과에 대해 살펴보고자 한다.


Ⅱ. 몸말

혈관내피세포(Vascular Endothelial Cell)는 몸 전체 혈관의 안쪽을 구성하고, 혈관의 안쪽 단층의 세포층으로 이루고 있으며, 항상 혈류의 흐름에 의해 자극을 받고 혈액내의 다양한 면역 세포등과 끊임없이 상호작용을 하는 세포이다. 성인의 경우, 평균적으로 체내의 조직 1kg 당 약 1×1,013개의 혈관내피세포가 존재하는 것으로 알려져 있으며[2], 동맥, 정맥, 모세혈관 등을 구성하는 다양한 형태의 내피세포가 존재한다.
혈관내피세포의 기능은 혈관의 이완과 수축을 조절하는 다양한 혈관 활성 조절 인자를 생산하거나 외부에서 만들어진 혈관 활성 조절 인자에 반응하면서 혈관의 긴장도를 조절한다 (Figure 2)[2]. 즉 혈관의 수축과 이완을 조절함으로써 조직으로의 혈액 공급을 원활히하여 조직과 장기에 적절한 양의 산소와 영양분이 제공되도록 도와준다. 혈관내피세포에서 생산되는 산화질소(Nitric Oxide, NO)는 대표적인 혈관 항상성 유지 인자로 혈관내피세포내의 eNOS(endothelial nitric oxide synthase) 라고 하는 단백질에 의해 생산된다. 산화질소는 혈관평활근 세포(vascular smooth muscle cell)로 확산되어 혈관 평활근 세포의 이완을 유도하여 혈관을 확장시킨다. 산화질소는 세포내 여러 단백질들의 s-nitrosylation을 유도하는 것으로 알려져 있는데[3], 혈관내피세포에서도 이 기전을 통해 혈관의 이완을 유도한다. 또한 산화질소는 혈소판의 부착을 저해함으로써 혈액 응고를 억제하고 다양한 염증성 인자에 대한 혈관내피세포의 저항성을 증가시킨다.
혈관이 손상을 입어 출혈이 생기게 되면 손상 부위의 혈관내피세포는 platelet activating factor(PAF)를 생산하고 von willebrand factor(vWF)의 분비를 촉진하여 혈소판의 부착을 유도하고 혈액 응고를 돕는다. 박테리아 감염 등에 의해 면역반응을 증가시킬 필요가 있을 경우에는 다양한 부착분자 (adhesion molecule)의 발현을 증가시켜 면역세포의 이동 및 접착을 유도하여 감염된 박테리아의 제거를 돕는 것으로 잘 알려져 있다.
혈관내피세포의 성장 및 이동성 증가는 새로운 혈관의 형성 (angiogenesis)을 유도하는데, 이는 상처 치료 등의 정상적인 상황에서도 중요하지만 암세포의 성장 및 전이를 위한 필수적인 과정이기도 하다.
이렇듯 정상적인 상황에서의 혈관내피세포는 혈관긴장도, 면역 세포 부착, 혈전 억제, 평활근세포 성장 및 혈관벽 염증을 조절하는 다양한 인자들에 의해 유도되는 물리적, 화학적 자극을 인지하고 반응하면서 몸 전체의 순환계 항상성을 유지시켜주고 있다.

혈관내피세포의 기능 장애와 동맥경화
일반적으로 혈관내피세포는 휴지기 상태에 있다고 정의되지만 외부의 다양한 요인들에 의해 자극을 받으면 우리 몸을 보호하고자 하는 방향(염증 반응의 증가, 부착 단백질 증가로 인한 면역 세포의 침윤 등)으로 그 성질이 변하게 된다. 하지만 이러한 변화가 장시간 지속되거나 비정상적으로 진행될 때 지속적인 염증과 혈관내피세포가 사멸되면서 혈관 벽이 손상되고 정상적인 혈관의 항상성 유지가 불가능하게 된다. 혈관내피세포의 기능 저하는 동맥경화의 초기 단계로 죽상경화판(Atherosclerotic plaque) 형성을 촉진한다[4].

혈관내피세포가 기능 장애를 유도하는 요인
Oxidized LDL(산화된 LDL)은 잘못된 지방대사 산물이 혈관질환을 야기한다는 연구 결과는 이미 널리 알려져 있다. Low density lipoprotein(LDL)은 동맥경화의 주요 위험 요인으로 알려져 있는데, 특히 산화된 LDL(oxidized LDL; ox-LDL)은 더 심각한 혈관기능 장애를 유도하는 것으로 알려져 있다. Ox-LDL은 혈관내피세포에서 염증성 유전자의 발현을 증가시켜 단핵구(monocyte)의 부착을 유도하며 이는 혈관내피세포의 기능장애를 야기한다[5]. 또한 활성산소를 발생시켜 산화적 스트레스를 가하고 eNOS의 발현을 억제할 뿐만 아니라 그것의 활성도도 감소시킨다.
비정상적인 혈류 흐름(disturbed flow)에 의한 혈관내피세포의 기능 저하는 최근 새롭게 주목받고 있는 혈관내피세포 기능 저하 요인이다(Figure 3). 정상적이고 건강한 혈관은 일정한 방향과 일정한 속도의 혈액 움직임(laminar flow)을 인지하여 혈관의 항상성을 유지하는데, 혈관의 분지점 또는 죽상경화판이 형성된 곳에서는 불규칙적인 혈류의 흐름이 나타나게 된다[6]. 이러한 지점의 혈관내피세포는 표면의 특정 단백질을 통해 비정상적인 혈류의 흐름을 인지하고 세포의 사멸 또는 염증화를 야기하는 다양한 단백질들의 발현 및 활성을 증가시키게 된다. 특히 비정상적인 혈류 흐름은 혈관내피세포의 생존에 중요한 기능을 하고 있는 ERK5(extracellular signal-regulated kinase 5) 단백질 등의 변화를 유도하여 혈관내피세포 및 혈관의 손상을 야기하고 궁극적으로 혈관질환을 일으킨다고 최근 많이 보고되고 있다[7].
염증성 사이토카인(Inflammatory cytokine)은 대표적인 염증성 단백질인 종양괴사인자(Tumor Necrosis Factor α; TNFα)로 혈관내피세포의 기능 이상을 초래한다. 많은 연구에서 TNFα가 혈관내피세포의 사멸 및 염증을 야기하는 것으로 보고되었다[8, 9]. 특히 TNFα는 NFκB 라고 하는 대표적인 염증성 전사인자의 활성을 증가시키는 것으로 알려져 있으며 이를 매개로 다양한 염증성 접합 단백질(VCAM, ICMA, E-selectin)의 발현을 증가시키고 이는 면역세포의 혈관내피세포로의 부착을 유도하여 점점 더 염증반응을 심화시킨다. 또한 Protein Kinase C(PKC) 등의 혈관내피세포 사멸 유도 단백질의 활성도 TNFα에 의해 증가하는 것으로 보고된 바 있다[8]. 실제로 혈관내피세포의 기능이상이 발견되는 지점에서 TNFα의 발현이 증가되어 있다는 연구 결과와 함께[9] 염증성 사이토카인이 실제 혈관내피세포의 기능이상을 초래하는 분자적 수준에서의 근거들이 많이 생산되어지고 있다.
진행성당화종말생성물(Advanced glycation end products, AGEs)은 단백질 또는 지질이 aldose sugar(하나의 분자에 하나의 알데하이드 군을 포함하는 단당류)에 장기간 지속적으로 노출될 경우, 특정 효소의 작용 없이도 노출된 단백질이나 지질에 당류가 결합되어 생성되는 물질로 당뇨병성 혈관질환의 주요한 원인으로 인식되고 있다. AGEs는 혈관내피세포 표면의 특정 수용체 (RAGE; Receptor for advanced glycoprotein end products)에 결합하여 세포외성분(ECM, extracellular matrix)과 호르몬, 사이토카인의 기능을 조절하고 이를 통해 세포내 신호전달체계를 파괴하여 혈관의 기능저하를 야기한다[10]. 특히 혈관내피세포의 RAGE에 결합한 AGEs는 혈관내피세포의 혈액응고에 대한 저항성을 감소시켜 혈관의 기능저하를 야기하는 것으로 알려져 있다. 또한 AGEs는 단핵구의 이동성을 증가시켜 혈관내 염증을 증가시키고, oxLDL 수용체의 발현을 증가시켜 거품세포(foam cell)의 형성을 유도함으로써 동맥경화를 촉진시키는 것으로도 알려져 있다.
이상과 같이 혈관기능저하 및 장애에 영향을 미치는 여러 위험인자들이 많이 알려져 왔음에도 불구하고 여전히 이를 선제적으로 예방, 관리하고 치료할 수 있는 과학적 근거 생산이 부족한 실정이다.
본 연구팀에서는 혈관기능장애를 조절하는 인자를 발굴하여 궁극적으로 혈관질환을 제어할 수 있는 후보 물질을 찾고자 연구를 진행해 왔으며, 최근 TNFα에 의한 혈관내피세포의 사멸을 조절하는 새로운 인자를 발견하였다.
Coronin은 actin과의 상호작용을 통해 세포의 이동성 등의 actin 의존적인 세포 작용을 매개하는 것으로 알려져 왔다[11]. 특히 coronin 1A는 주로 면역세포에서 발현되며 그 세포들의 항상성을 조절한다고 알려져 왔으나, 본 연구팀에서는 coronin 1A가 혈관내피세포에서도 발현된다는 것을 확인하고 혈관내피 세포에서의 기능에 대한 연구를 진행하였다[12]. Coronin 1A의 발현을 억제시킨 혈관내피세포에서는 TNFα에 의한 caspase-3의 활성이 감소하여 혈관내피세포 사멸이 억제됨을 관찰하고 coronin 1A에 의한 혈관내피세포 사멸 조절 기전에 대한 연구를 진행하였다. 일반적으로 세포의 사멸을 조절한다고 알려진 여러 단백질 중 p38 단백질의 활성이 coronin 1A 발현 억제에 의해 증가함을 확인하였고, 세포 사멸을 억제하는 것으로 알려진 p38β의 발현과 활성이 증가함을 관찰하였다. 또한 coronin 1A 발현 억제에 의한 p38β의 증가를 저해할 경우, TNFα에 의한 세포 사멸이 다시 회복되는 것을 관찰하였고, p38β의 하위 단계에서 caspase-8이 이러한 기능을 매개함을 증명하였다(Figure 4, 5).
Coronin 1A가 대식세포의 기능을 조절하며 동맥경화 등의 혈관 질환을 매개할 수도 있다는 최근의 연구 결과[13]와 본 연구팀의 연구결과를 종합해 볼 때, coronin 1A는 혈관 질환을 치료하는 좋은 표적 단백질이 될 수 있을 것으로 기대된다. 하지만 동물 모델에서의 coronin 1A의 기능 연구 등의 추가적인 연구가 필요할 것이다.


Ⅲ. 맺는말

우리나라는 세계에서 가장 빠른 속도로 초고령화 사회로 진입하고 있으며 이에 따라 각종 노인성 질환의 예방 및 관리가 중요한 사회적 이슈로 부각되고 있다. 혈관내피세포의 기능 저하는 각종 노인성 질환을 비롯한 다양한 질병을 야기하는 중요한 원인으로 젊은 시절부터 건강한 혈관을 유지하는 것이 중요하다. 이를 위해 적절한 운동과 휴식, 균형 잡힌 음식 섭취를 위한 개개인의 노력이 필수적이며, 혈관내피세포의 기능을 이해하여 혈관질환을 예방, 관리 및 극복하기 위한 예방·치료적 기술 개발이 매우 중요하다 하겠다.


Ⅳ. 참고문헌

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