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한국인 크론병 임상네트워크 구축 및 운영
  • 작성일2015-11-26
  • 최종수정일2015-11-26
  • 담당부서심혈관 희귀질환과
  • 연락처043-719-8650
  • 1,696

한국인 크론병 임상네트워크 구축 및 운영

질병관리본부 생명의과학센터 심혈관 희귀질환과1, CONNECT 연구 운영위원회2
임성란1, 박현영1*, 천재희2, 이강문2, 김유선2, 김주성2

* 교신저자(Correspondence): hypark65@nih.go.kr/ 043-719-8650



Abstract
Establishment and Management of Crohn's DiseaseResearch Network

Division of Cardiovascular & Rare Disease, Center for Biomedical Science, KNIH. KCDC
Seong-ran Lim, Hyun-young Park,
Crohn's Disease Clinical Network and Cohort (CONNECT) Study
You-sun Kim, Joo-sung Kim, Jae-hee Cheon and Kang-moon Lee,

Crohn's Disease (CD) is a chronic inflammatory disease of the gastrointestinal tract, which exhibits remission and relapse pattern. Recently, the incidence and prevalence of CD has been rapidly increasing in Korea, and consequently, the socio-economic burden of CD has also increased. Since considerable differences in terms of epidemiology, genetics, and clinical characteristics exist among Western and Eastern countries, identifying the characteristics of Korean CD is essential to establish the management strategies suitable for Korean patients. Thus, the IBD study group of the Korean Association for the Study of Intestinal diseases (KASID) has launched a nationwide, hospital-based CD cohort (CONNECT) study. Currently, a total of 34 institutions participate in the CONNECT study. It is highly anticipated that the CONNECT study will help to understand the natural history and prognosis of CD prevalence in Korea in the near future.


Ⅰ. 들어가는 말


  크론병(Crohn's disease, CD)은 구강에서 항문까지 전 장관을 침범할 수 있는 만성 염증성 장질환(Chronic inflammatory disease)으로, 환경적, 유전적, 면역학적 요인이 원인일 것이라고 추정되지만 아직까지 확실한 병태 생리는 밝혀지지 않았다. 크론병은 서구에는 흔한 질환이지만, 아시아인에는 매우 드문 질환으로 과거에는 생각되어왔으나 최근 10년 이내 우리나라를 비롯한 아시아권에서도 크론병의 발병률이 점차 증가하고 있는 추세이다. 또한 크론병 환자는 젊은 연령에서 발병하여, 장관의 지속된 염증에 따른 협착, 천공, 누공, 농양 등 다양한 합병증을 겪으며, 일상생활의 질도 현저히 저하되고, 노동 능력의 저하 및 상실로 인한 사회경제적 부담도 상당하다. 하지만 크론병 발병률과 유병률이 상대적으로 높은 미국과 유럽에 비해, 국내에서는 크론병의 병인은 아직 확실히 알려져 있지 않고, 따라서 그에 대한 표준 치료도 확립되어 있지 않은 상태이다. 또한, 크론병 환자를 대상으로 하는 역학연구가 진행되지 않아 한국인 고유의 유전적 소인을 분석할 수 있는 기반 연구가 마련되지 않았다. 이에 질병관리본부의 지원하에 대한장연구학회의IBD (Inflammatary bowel disease) 연구회는 전국 주요 2, 3차 거점병원을 중심으로 진단된 크론병 환자를 등록, 추적을 시행하는 코호트 연구를 구축하였다. 본 원고에서는 한국인 크론병 코호트 구축 및 장기 추적관찰 연구에 대한 소개와 향후 추가 연구 전망을 고찰하고자 한다.

Ⅱ. 몸말


  미국 내 크론병 유병률은 인구 100,000명당 약 200명이며, 매년 새로 진단 받는 크론병 환자도 100,000명당 3.1명-14.6명으로, 비교적 흔한 질환이다[1][2]. 이에 비해 한국은 크론병, 궤양성 대장염(Ulcerative colitis) 등 염증성 장질환의 유병률과 발생률이 낮아 희귀질환으로 간주되고 있는데, 최근에 유병 인구가 꾸준히 증가하고 있다. 한국, 일본, 홍콩의 염증성 장질환 발생률을 비교한 연구[3]에 따르면, 일본은 1986년에 유병률 2.9명에서 1998년 13.5명으로 증가하였고, 한국에서도 강동-송파지역의 유병률이 2005년 11.2명으로 일본과 같이 증가하는 추세이다. 또한 최근 2006년-2012년 국민건강보험 심사평가원 자료를 분석한 결과 6년간 11,267명의 크론병 환자가 새로 진단 받았으며, 연간 발생률이 3.2명으로 보도되었고[4], 연구대상이 상이하지 않아 직접적인 비교는 어렵지만, 2001년부터 2005년까지 서울 일부 지역의 크론병 발생률이 1.3명이었음을 고려해볼 때, 지속적으로 증가하고 있음을 알 수 있다[5](Figure 1).

크론병의 병인은 아직 정확히 밝혀지지 않았으나, 유전적 감수성을 갖는 사람에서 장내세균 및 여러 환경적 요인(음식, 흡연 등)이 복합적으로 작용하여 장관의 염증을 유발하는 것으로 알려져 있다. 복통, 설사, 체중감소가 가장 흔한 증상이며, 혈변, 식욕부진, 관절통증, 눈의 염증 등 다양한 증상이 나타날 수 있다. 진단은 특징적인 임상증상과 더불어 대장내시경 검사, 영상의학적 검사 및 조직검사를 통해 이루어지며, 대장내시경에서는 말단 회장과 대장에 분포하는 종주 궤양 및 자갈모양 병변이 비교적 특징적인 소견으로 볼 수 있다(Figure 2).

질병의 경과는 매우 다양하여 어떤 사람은 약물복용만으로도 별다른 증상이나 합병증 없이 잘 지내는 반면, 어떤 사람은 적극적인 치료에도 불구하고 장관의 염증이 조절되지 않아 협착, 누공, 농양 및 천공 등 합병증이 발생하여 수술을 받게 된다(Figure 3). 따라서 질병의 예후에 영향을 미치는 유전적, 임상적 지표(인자)를 파악하고 이를 토대로 환자 개개인에 맞는 치료전략을 세우는 것이 필요하다. 메살리진과 같은 염증조절제, 부신피질스테로이드, 면역억제제 등이 전통적으로 크론병 치료에 사용되었으나 그 효과에 한계가 있다.

최근 강력한 항염증작용을 나타내는 항 TNF제제 같은 크론병 발병률과 유병률이 상대적으로 높은 미국과 유럽에서는 Norway의 IBSEN 연구, Danish Crohn Colitis Database, Swiss Inflammatory Bowel Disease Cohort study, Olmsted County IBD study, IBD Manitoba study 등 수십 년간 다수의 염증성 장질환 및 크론병 환자를 대상으로 한 역학연구가 수행되었으나, 국내에는 아직 이에 대한 연구 기반이 취약하였다. 그간 국내에서도 대도시 특정 지역을 대상으로 하거나 서울 경인 지역의 일부 대형 병원을 중심으로 연구가 진행되었는데 유병률이 낮아 일부 병원에서 수집된 자료는 통계적 유의한 결과를 도출하기 어렵기 때문에 국내 크론병의 역학적, 임상적, 유전적 특성을 파악하기 위해서는 환자 전수조사 혹은 국내 환경을 대표할 수 있는 지역을 대상으로 한 연구가 필요하다. 국내에서는 크론병 환자가 상급 종합병원에서 처음 진단을 받고, 향후 추적도 3차 의료기관에서 지속적으로 받는 경우가 많다는 점을 고려하여, 전국의 주요 상급 종합병원을 대상으로 환자를 등록하고, 임상적 특성과 예후 및 발병과 예후에 관련된 유전적 인자를 분석하는 다기관 임상연구를 희귀질환 사업의 일환으로 질병관리본부에서 지원하고 있다.

연구는 대한장연구학회 IBD 연구회를 중심으로 전국 주요 2, 3차 거점병원에서 진단된 크론병 환자를 등록, 추적하는 방식으로, 향후 이 자료를 바탕으로 다수의 크론병 환자를 대상으로 하는 추가 연구를 활성화 하는 것이 연구의 목적이다. 또한 서구에서 유전자, 단백질 분석 연구를 통해 밝혀진 크론병 감수성 유전자에 대한 국내 재현 연구(Replication study)에서 서구에서 관련성을 보인 NOD2, ATG16L1 유전자 등은 한국인에서는 연관성이 없었고, IL23R은 약한 연관성을 보인 점, 그리고 서구에서는 약한 연관성을 가지는 TNFSF15가 국내에서는 강한 연관성을 보인 점 등을 고려해 보았을 때[6][7][8], 한국인 크론병의 고유한 특성을 밝히는 유전자 연구를 위해 혈액 검체도 수집하고 있다.

2013년부터 질병관리본부 임상네트워크 사업의 일환으로 수행되고 있는 “한국인 크론병 임상네트워크 구축 및 운영” 연구는 2015년 현재 3년차로 전국적으로 34개 기관에서 약 40명의 연구자들이 참여하고 있어 우리나라 희귀질환의 대표 코호트로서 자리매김을 하였다. 2009년 이후 크론병으로 진단받은 환자들은 “크론병 전향 코호트“로 등록하고 매년 추적 관찰 중에 있으며, 2009년 이전에 진단받은 크론병 환자들도 ”크론병 후향 코호트“로 자료를 수집하고 있다. 2015년 5월 현재 전향 크론병 환자는 약 1,300명이 등록되었고 후향 크론병 환자도 약 1,380명이 등록되었다. 연구의 지속적인 성장과 발전을 위하여 운영위원회에서는 연구의 별칭을 CONNECT (CrOhN's disease NEtwork and CohorT) 연구로 명명하였는데, 이는 환자와 의사, 환자와 환자, 의사와 정부 간의 원활한 소통의 의미를 포함하고 있다. 이러한 우리나라 크론병 코호트연구의 시작 및 진행 과정, 현재 수행 연구 현황 등에 대해서 대한장연구학회 공식 학술지이며 PubMed 등재지인 Intestinal Research에 주요 종설로서 게재되어[9] 전 세계적으로 우리나라 크론병 코호트의 위상을 알리는 계기가 되었다.

비록 우리나라 크론병의 정확한 유병률 및 발병률을 알 수 없지만, 국내 크론병 환자들 중 다수가 CONNECT 연구에 포함되어 있을 것으로 추정된다. 따라서 CONNECT 연구는 우리나라 크론병 환자를 대표한다고 하겠다. 현재 후향 코호트 자료를 이용하여 약 20개의 연구과제가 연구중에 있으며 이 중 2개의 연구는 논문으로 출판되었고[10][11], 약 15개의 연구 과제가 초록 형태로 대한장연구학회 춘계학술대회, 아시아 크론병 및 장염 학회(Asian Organization for Crohn's and Colitis, AOCC), 유럽 크론병 및 장염학회(European Crohn's and Colitis Organization, ECCO) 및 미국 소화기병 주간(Digestive Disease Week, DDW) 등에서 발표되어 많은 주목을 받고 있으며, 이러한 연구 결과들을 토대로 크론병의 조기진단 및 치료에 필요한 근거들을 제시할 수 있을 것으로 기대한다.

다양한 후속 연구을 위해 기본정보, 혈액검사, 환자상태, 유전형-표현형 관련성을 포함한 유전적 특성 분석을 계획하고 있으며(Table 1), 현재 코호트 구축 및 추적 관찰과 함께 연구회를 중심으로 후속 연구도 진행 중에 있다. 후속연구는 환자 중 infliximab, adalimumab 투여자를 대상으로 한국인 크론병에서 항-TNF 제제의 효능 및 부작용을 분석하는 연구와 여성 환자를 대상으로 한국인 크론병 환자의 임신과 출산 연구관련 연구가 진행되고 있으며, 이외에도 한국인 크론병 환자의 수술 후 재발 및 예측 인자 연구, 한국인 크론병 환자의 장외침범 빈도 연구 등 다양한 연구가 추진 중에 있다.

Ⅲ. 맺는말


본 크론병 코호트 및 네트워크 구축 연구를 통해 향후 크론병의 효과적인 치료법을 제시하고, 나아가 새로운 신약 개발을 위한 기초적이고 체계적인 임상정보를 제공할 수 있을 것으로 기대되며, 다른 희귀질환 코호트 연구에도 이정표 역할을 할 수 있을 것으로 생각된다.

Ⅳ. 참고문헌


1. Kappelman MD, Rifas-Shiman SL, Kleinman K, Ollendorf D, Bousvaros A, Grand RJ, et al. The prevalence and geographic distribution of Crohn's disease and ulcerative colitis in the United States. Clinical gastroenterology and hepatology : the official clinical practice journal of the American Gastroenterological Association. 2007;5(12):1424-9.
2. Loftus EV, Jr. Clinical epidemiology of inflammatory bowel disease: Incidence, prevalence, and environmental influences. Gastroenterology. 2004;126(6):1504-17.
3. Thia KT, Loftus EV, Jr., Sandborn WJ, Yang SK. An update on the epidemiology of inflammatory bowel disease in Asia. The American journal of gastroenterology. 2008;103(12):3167-82.
4. Kim HJ, Hann HJ, Hong SN, Kim KH, Ahn IM, Song JY, et al. Incidence and natural course of inflammatory bowel disease in Korea, 2006-2012: a nationwide population-based study. Inflammatory bowel diseases. 2015;21(3):623-30.
5. Yang SK, Yun S, Kim JH, Park JY, Kim HY, Kim YH, et al. Epidemiology of inflammatory bowel disease in the Songpa-Kangdong district, Seoul, Korea, 1986-2005: a KASID study. Inflammatory bowel diseases. 2008;14(4):542-9.
6. Croucher PJ, Mascheretti S, Hampe J, Huse K, Frenzel H, Stoll M,et al. Haplotype structure and association to Crohn's disease of CARD15 mutations in two ethnically divergent populations. European journal of human genetics : EJHG. 2003;11(1):6-16.
7. Kim SW, Kim ES, Moon CM, Park JJ, Kim TI, Kim WH, et al. Genetic polymorphisms of IL-23R and IL-17A and novel insights into their associations with inflammatory bowel disease. Gut. 2011;60(11):1527-36.
8. Yang SK, Lim J, Chang HS, Lee I, Li Y, Liu J, et al. Association of TNFSF15 with Crohn's disease in Koreans. The American journal of gastroenterology. 2008;103(6):1437-42.
9. Cheon JH, Kim YS, Ye BD, et al. Crohn's Disease Clinical Network and Cohort (CONNECT) Study: the first step toward nationwide multicenter research of Crohn's disease in Korea. Intest Res 2014;12:173-175.
10. Jung YS, Park DI, Ye BD, et al. Long-term clinical outcomes of urban versus rural environment in Korean patients with Crohn's disease: results from the CONNECT study. J Crohns Colitis 2015;9:246-251.
11. Doh YS, Kim YS, Bae SI, et al. The clinical characteristics of patients with free perforation in Korean Crohn's disease: results from the CONNECT study. BMC Gastroenterol 2015;15:31.

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