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2014-2017년 고병원성 조류인플루엔자 감염 발생 가금 농장종사자들의 항체 검사 현황
  • 작성일2019-01-24
  • 최종수정일2019-01-24
  • 담당부서바이러스분석과
  • 연락처043-719-8190
  • 1,303
2014-2017년 고병원성 조류인플루엔자 감염 발생 가금 농장종사자들의 항체 검사 현황

질병관리본부 감염병분석센터 바이러스분석과
김지경, 우상희, 정윤석, 강춘*
질병관리본부 국립보건연구원 감염병연구센터 신종감염병·매개체연구과
이주연
질병관리본부 국립보건연구원 감염병연구센터 바이러스질환연구과
김기순

*교신저자 : kangchun@korea.kr, 043-719-8190

Abstract

Serological study on poultry workers at highly pathogenic avian influenza-infected farms in Korea, 2004-2017


Kim Chi-Kyeong, Woo Sang Hee, Chung Yoon-Seok, Kang Chun
Division of Viral Diseases, Center for Laboratory Control of Infectious Diseases, KCDC
Lee Joo-Yeon
Division of Emerging Infectious Disease and Vector Research, Center for Infectious Diseases Research, KNIH, KCDC
Kim Kisoon
Division of Viral Disease Research, Center for Infectious Diseases Research, KNIH, KCDC

The avian influenza virus in humans can cause diseases ranging from mild upper respiratory tract infection (fever and cough) with rapid progression, to severe pneumonia and even death. Highly pathogenic avian influenza (HPAI) outbreaks at the poultry farms caused by A/H5N8 and A/H5N6 have been occurring in Korea since 2014, and are potential threats to public health. This serological study involved poultry farmers (considered to be a high-risk population), and was conducted to determine the extent of avian-to-human transmission of the viruses and their associated risk factors. The serological investigation was performed on 1,832 participants who had either worked at poultry farms, or culled birds during the 2014-2017 outbreaks in Korea. Acute phase sera were collected from the poultry farmers and cullers on the days their farms were confirmed to be infected by HPAI A/H5N8 and A/H5N6. Convalescent phase sera were collected at least 4 weeks later. The serological tests were performed via microneutralization (MN) assay, and the results were considered to be positive if titers against H5 were ≥ 80, based on at least two independent assays. All tested sera were found to be negative via the MN assay. Despite the continuous outbreaks of A/H5N8 and A/H5N6 HPAI viruses in poultry between 2014 and 2017, this study found no evidence of HPAI A/H5N8 and A/H5N6 transmission to humans. However, influenza viruses are genetically variable, and their transmissibility is difficult to predict. Therefore, serosurveys of high-risk groups, such as farm workers, should be performed regularly.

Keywords: Serological study, Highly pathogenic avian influenza, Microneutralization, Farm workers, Human transmission


들어가는 말

인플루엔자 바이러스는 Orthomyxoviridae과에 속하는 바이러스로 8개의 분절된 형태의 단일가닥 RNA(single stranded negative RNA)로 구성되어 있으며 사람에게 인플루엔자를 유발하는 병원체는 A, B, C형으로 구분된다. 특히 A형 인플루엔자 바이러스는 혈구 응집소(Hemaglutinin, HA)의 특성에 따라 H1부터 H18까지 18종의 hemaglutinin(HA)과 11종의 neuraminidase(NA)의 조합에 의해 여러 다양한 아형이 발생할 수 있으며, 사람을 비롯하여 돼지, 개, 말 등의 포유류뿐만 아니라 오리와 닭, 칠면조를 포함하는 광범위한 숙주에서 질병을 일으킨다[1]. 조류인플루엔자 바이러스(Avian influenza virus, AIV)는 조류에 있어서의 병원성 및 multibasic site(MBS)의 존재 여부에 따라 고병원성(Highly pathogenic avian influenza, HPAI)과 저병원성(Low pathogenic avian influenza, LPAI)으로 구분되며, 특히 야생조류 중 오리, 도요새 등의 물새류가 감수성이 높은 편이다. 또한, 조류의 종속에 따라 감수성과 질병 발현 여부는 각기 다르지만, 바이러스가 오리나 거위 등을 거쳐 닭이나 칠면조의 가금류로 전파되면서 유전자의 변이가 일어나고 드물게 종간의 전파가 이루어지기도 한다. 조류인플루엔자 바이러스는 원래 조류에서 사람에게 직접 전파되지 않는 것으로 알려져 있었으나, 1997년 홍콩에서 HPAI H5N1형에 의한 인체감염이 최초로 보고되었다[2]. 이후 동남아시아와 이집트를 포함한 16개 국가에서 현재까지 860명의 감염환자가 발생하였으며 그 중 454명이 사망하여 약 52.8%의 치사율을 나타내었다(WHO, 2018년 11월 24일 기준). 또한 2013년 이후 중국에서 조류인플루엔자 H7N9형에 의한 인체감염이 지속적으로 보고되고 있으며 1,567명의 감염환자 중 615명이 사망하여 약 39.2%의 치사율을 나타내었다(WHO, 2018년 9월 5일). 최근에는 HPAI H7N9형에 의한 인체감염이 보고되었는데, 이 바이러스의 경우 기존의 저병원성 조류인플루엔자 H7N9형보다 높은 병원성과 전파력을 가지고 있는 것이 동물실험을 통해 입증되었다[3]. H5N6형 바이러스는 2014년 4월 중국에서 처음 발생한 이후, 현재까지 23명의 감염환자가 보고되었으며, 그 외에도 H6N1, H7N4, H7N7, H9N2, H10N8 등 다양한 아형의 조류인플루엔자 바이러스에 의한 인체감염이 보고되고 있다[4,5].
국내에서는 2003년 12월 최초로 HPAI H5N1형이 가금류에서 발생하였으며, 그 이후 2006~2007년, 2008년 그리고 2010년~2011년에 걸쳐 4차례의 유행이 있었다. 2014년에는 새롭게 HPAI H5N8형의 바이러스가 야생 철새들로부터 유입되어 오리 및 닭 농장에 대규모 감염을 일으켰다. 이 바이러스는 clade 2.3.4.4에 속하며 동아시아, 유럽 및 북아메리카를 포함한 많은 국가로 퍼져나가 재조합에 의한 새로운 H5Nx형을 만들었으며[6], 이후 다시 한국으로 재유입 되어 산발적인 감염이 발생하였다. 또한, 2016년과 2017년에는 HPAI H5N6형 바이러스가 가금류 농장에서 발생하였다. 2016년 가금류에서 감염이 발생한 HPAI H5N6형 바이러스는 중국의 H5N6형과 유럽의 저병원성 조류인플루엔자와의 재조합에 의해 발생된 반면에, 2017년 발생한 H5N6형 바이러스는 유럽에서 유행한 HPAI H5N8형의 HA와 유럽 야생철새에서 발생했던 저병원성 H3N6형 NA의 재조합에 의한 바이러스로 확인되었다[7,8].
HPAI 국내 발생 시 확산방지를 위하여 전국 또는 발생 시·도의 모든 가금류 사육농장 및 관련 작업장에서의 가금류에 대한 이동중지가 조치되며, 감염된 농장을 중심으로 반경 3㎞ 내의 모든 가금류에 대한 살처분 정책을 실시한다. 살처분에 참여한 사람들은 고위험군으로 분류되며, 모두 N-95 마스크와 장갑, 보호복 등의 개인보호구(Personal protective equipment, PPE)를 착용하고 계절인플루엔자 바이러스의 중복 감염방지 및 항바이러스제(Tamiflu)의 예방적 투여 등의 조치를 취하고 있으나 발생농장 종사자의 경우 발생 인지 이전에 바이러스에 노출되었을 가능성도 배제할 수 없다. 이 글에서는 2014년 이후 국내의 고병원성 조류인플루엔자 H5N8형 및 H5N6형 발생농장 종사자들을 대상으로 조류인플루엔자 바이러스에 대한 혈청 유병률을 파악하고자 항체 검사를 수행한 결과를 보고하고자 한다.


몸 말

바이러스에 대한 혈청학적 분석은 바이러스 항원의 특성 분석, 백신 면역원성 평가 및 혈청학적 유병률(Seroprevalence) 조사를 위해 수행되며, 혈구응집억제법(Hemagglutination Inhibition, HI) 이외에 특이 항체를 이용한 웨스턴 블롯(Western blot) 및 효소면역측정법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) 등의 방법이 이용되고 있다. 특히, 혈구응집억제법은 인플루엔자 바이러스의 혈청학적 검출을 위한 표준 방법으로 가장 보편적으로 이용되고 있으나, 조류인플루엔자 바이러스에 의해 유도된 항체 검출에 대한 민감성은 낮기 때문에 WHO는 H5N1, H7N9 등의 조류인플루엔자 바이러스 인체감염에 대한 혈청학적 분석은 마이크로중화항체 시험법(Microneutralization assay)을 권장하고 있다[9,10]. 바이러스 중화항체(Neutralizing antibody) 검사법은 일정한 시간과 온도에서 바이러스와 혈청을 혼합하여 반응시킨 후 해당 바이러스에 대한 감수성(susceptibility) 세포에 감염시켜 중화(neutralization) 되지 않은 바이러스를 탐색하여 중화항체의 유무를 알아보는 시험법이다(Figure 1). 이 시험법은 상대적으로 가장 특이성이 높은 방법 중의 하나로 감염 숙주의 혈청 내 존재하는 바이러스에 대한 특이적인 중화항체의 역가 측정 및 바이러스의 혈청형 동정 등에 많이 이용되고 있다.

Figure 1.

이에 본 조사에서는 마이크로중화항체 시험법을 이용하여 2014년 이후 국내 가금농장에서 발생한 고병원성 조류인플루엔자 H5N8 및 H5N6 감염 조류에 노출된 가금 농장 종사자에 대한 혈청학적 분석을 수행하였다. 혈청 확보를 위한 채혈은 발생 농장 지역별 보건소를 통해 실시하였으며, 검사 관련 동의를 사전에 구득하였다. 혈액은 급성기와 회복기로 총 2회 채취하였는데, 급성기 혈액은 발생 시 채취하고, 회복기 혈액은 급성기 혈액 채혈 후 4주 이후 채취하여 혈청을 확보하였다. 확보된 복수 혈청을 이용하여 마이크로중화항체 시험법을 2회 반복 수행한 결과 항체 양전(회복기 혈청 중화 항체가가 급성기에 비해 4배 이상 상승, 이때 회복기 혈청의 중화 항체가는 80 이상)일 경우를 양성으로 판정하였다.
본 실험에 항원으로 사용한 바이러스는 A/broiler duck/Kr/Buan2(H5N8), A/Em/Korea/W547/2016(H5N8), A/Duck/Korea/ES2/2016(H5N6) 및 A/Duck/Korea/HD1/2017(H5N6), A/Duck/Korea/H35/2017(H5N6)이며, 이는 모두 농림축산검역본부로부터 분양받았다. 또한 양성 대조혈청은 이들 바이러스를 족제비에 접종하여 획득한 항혈청을 이용하였다.
2014년~2017년 국내에서 HPAI 유행 기간 동안 고위험군인 가금류 농장 종사자 및 살처분 종사자 2,093명으로부터 3,925건의 혈액을 채취하였으며, 이중 회복기 혈청이 확보되지 않은 261명은 본 실험에서 제외하고 1,832명에 대한 3,664건의 혈청을 대상으로 실험을 수행하였다.
의뢰된 1,832명 중 802명은 HPAI H5N8형 발생농장 종사자 및 살처분 종사자였으며, 1,030명은 HPAI H5N6형 발생농장 종사자 및 살처분 종사자였다. H5N8형 검사의뢰 대상자의 지역별 분포는 경기도 206명(25.7%), 강원도 2명(0.2%), 충청도 236명(29.4%), 전라도 279명(34.8%), 경상도 56명(7.0%), 제주 5명(0.6%), 세종 18명(2.2%)이었으며, H5N6형 검사의뢰 지역별 분포는 서울특별시 4명(0.4%), 경기도 546명(53.0%), 강원도 8명(0.8%), 충청도 353명(34.3%), 전라도 106명(10.3%), 경상도 5명(0.5%), 세종 8명(0.8%)으로 나타났다(Figure 2).

Figure 2.

검사대상자의 성별 분포는 남성 1,181명(64.5%), 여성 477명(26.0%), 미확인 174명(9.5%)으로 과반수가 남성이었으며, 연령대는 50~59세가 28.7%로 가장 많았고, 40~49세 17.4%, 30~39세 15.8%, 20~29세 15.0% 순으로 대부분 청장년층으로 나타났다. 농장종사자 및 살처분자의 37.2%는 살처분 투입 이전에 계절인플루엔자 백신접종이 이루어졌고 45.6%는 살처분 투입 이후 백신을 접종한 것으로 나타났으며, 이들의 국적은 대부분 한국(69.6%)과 아시아(27.1%)로 분포되었다(Table 1).
급성기와 회복기 혈청이 확보된 1,832명을 대상으로 마이크로중화항체가 검사 결과, 양성 기준에 부합하는 항체 양전된 사례는 없음을 확인할 수 있었다. 그러나 항체검사 결과 일부의 농장 종사자들은 낮은 수준의 중화 항체(항체가 20)를 보유하고 있었는데(Table 2) 이는 바이러스의 노출에 의한 반응이 아니라, 기존의 계절 인플루엔자에 의해 형성된 항체와의 교차 반응에 의한 것으로 추정되며 이에 대한 추가연구가 필요하다고 본다. 기존 보고에서도 2004년 베트남 병원 의료인 대상 연구결과 H5N1 확진환자 및 의심환자에 노출된 83명의 의료인 중 1명이 항체 양전으로 확인되었으나, 흡착시험 결과 계절인플루엔자 A(H1N1) 바이러스 항체에 의한 교차반응이었음이 증명된 바 있다[11].

Table 1.

Table 2.


맺는 말

국내에서 2014~2017년 유행한 HPAI H5N8형 및 H5N6형 바이러스에 노출된 가금 농장 종사자 및 살처분자를 대상으로 항체검사를 수행한 결과 항체 양성자는 확인되지 않았다. 이러한 결과를 통해 2014년 이후 국내 가금류 등에서 발생한 HPAI 바이러스 감염이 종간 장벽을 넘어 조류에서 사람으로 전파되었을 가능성은 매우 낮음을 알 수 있었다. 현재까지 전 세계적으로 HPAI H5N8형에 의한 인체감염은 보고된 바가 없으며, HPAI H5N6형에 의한 인체감염 또한 중국에 국한되어 보고되고 있다. 최근 몇 년 동안 국내에서는 끊임없이 고병원성 및 다양한 저병원성의 조류인플루엔자 바이러스가 가금 및 야생조류에서 발생하고 있으며, 인플루엔자 바이러스의 특성상 돌연변이 또는 유전자 재조합 등에 의한 지속적인 바이러스의 변이로 인한 인체감염 위험이 존재하고 있다. 따라서 조류인플루엔자 발생 농장종사자 및 살처분자 등의 고위험군에 대해서는 지속적으로 항체검사를 실시하고, 계절 인플루엔자 바이러스와의 교차반응에 대한 확인과 함께 가금류를 통한 조류인플루엔자의 인체감염 가능성에 대한 심층적인 분석을 위하여 포유동물에 대한 병원성 및 전파력 분석 등 추가적인 연구가 강화될 필요가 있다고 사료된다.

※ 이 글은 질병관리본부 신종감염병 대응대책(4834-303) 지원으로 수행된 내용입니다.


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